Alzheimers-relaterede hjerneændringer kunne starte ved 40
Forskere kan have avanceret vores forståelse af hjernemekanismerne bag Alzheimers sygdom efter at have afdækket en proces, der går forud for opbygningen af giftige proteiner, der er et kendetegn for tilstanden.
I en musestudie afslørede forskere ved University of Southern California (USC) i Los Angeles, hvordan skader på celler kaldet pericytter kan udløse hvidstofsygdom, der er forbundet med demens.
Undersøgelsesresultaterne antyder også, at disse hjerneændringer kan forekomme så tidligt som 40 år.
Hvidstofsygdom er karakteriseret ved degeneration af hvidt stof. Dette er hjernevævet, der indeholder nervefibre, de trådlignende strukturer, der fører signaler fra nervecellerne eller neuroner til andre områder af kroppen.
Ved sygdom med hvidt stof beskadiges disse nervefibre, og dette forårsager problemer med hukommelse, tænkning og balance.
Ifølge seniorforfatter Berislav Zlokovic, fra Keck School of Medicine ved USC, er hvidstofsygdom almindelig hos ældre voksne, og forskning har knyttet tilstanden til cerebral sygdom i små kar, som de siger “bidrager til næsten 50 procent af demenssager verdensomspændende, herunder Alzheimers sygdom. ”
Imidlertid har de nøjagtige mekanismer, hvormed hvidstofsygdom kan føre til demens, været uklare. Men den nye undersøgelse fra Zlokovic og kolleger kaster lys.
Forskerne rapporterede for nylig deres resultater i tidsskriftet Naturmedicin.
Pericytter og hvidt stof sundhed
Undersøgelsen fokuserede på pericytes rolle, som er cellerne, der beklæder væggene i kapillærerne eller kroppens mindste blodkar.
For det første gennemførte holdet en postmortem analyse af hjernen hos mennesker, der havde Alzheimers sygdom, og de sammenlignede dem med hjernen hos raske voksne.
Forskerne fandt ud af, at hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom havde 50 procent færre pericytter end sunde hjerner, og niveauerne af et protein kaldet fibrinogen - et blodcirkulerende protein, der hjælper sårheling, blev forøget tredobbelt i hvide substansregioner.
Ved at bruge MR til at studere musemodeller, der havde mangel på pericytter, blev det fundet, at disse celler spiller en nøglerolle i hvidt stofs sundhed.
Da de pericyte-mangelfulde mus var 12-16 uger gamle - hvilket svarer til cirka 40 menneskeår - var deres niveauer af fibrinogen omkring 10 gange højere i corpus callosum, en hjerneområde, der spiller en rolle i transmission af kognitive og sensoriske data fra den ene side af hjernen til den anden.
Ved 36–48 uger gamle - svarende til 70 menneskeår - viste pericyte-mangelfulde mus en stigning på 50 procent i blodkarlækage, rapporterer holdet.
"Vores observationer antyder, at når pericytter er beskadiget, reduceres blodgennemstrømningen i hjernen som et afløb, der langsomt bliver tilstoppet," siger den første undersøgelsesforfatter Angeliki Maria Nikolakopoulou fra Zilkha Neurogenetic Institute ved Keck School of Medicine.
Afdækning af 'begyndelsen til demens'
I den næste del af undersøgelsen vurderede holdet gnaverens løbshastighed ved hjælp af en hjultest. Da de blev 12-16 uger gamle, blev de pericyte-mangelfulde mus fundet at køre 50 procent langsommere end kontrolmusene.
"Musene, der mangler pericytter, fungerer langsommere, fordi der er strukturelle ændringer i deres hvide stof og et tab af forbindelse mellem neuroner," bemærker Zlokovic.
Bekræftelse af deres teori med MR fandt forskerne, at de mus, der manglede pericytter, i alderen 12-16 uger viste strukturelle ændringer i hvidt stof.
”Pericytter kompromitteres tidligt,” forklarer den første undersøgelsesforfatter Axel Montagne, også fra Zilkha Neurogenetic Institute. ”Tænk på det som hår, der tilstopper et afløb over tid. Når afløbet er tilstoppet, begynder der at dannes revner i 'rørene' eller hjernens blodkar. Hvidt stof brister og hjerneforbindelser forstyrres. Det er begyndelsen på demens. ”
Montagne tilføjer, at dette fund tyder på, at sygdommen i hvid substans hos mennesker kunne begynde så tidligt som 40 år.
”Mange forskere,” bemærker Zlokovic, “har fokuseret deres Alzheimers sygdomsforskning på opbygningen af giftige amyloid- og tau-proteiner i hjernen, men denne undersøgelse og andre fra mit laboratorium viser, at problemet starter tidligere - med utætte blodkar i hjernen . ”
En ny tilgang til forebyggelse af demens?
Da forskerne brugte en forbindelse til at reducere fibrinogenniveauerne i gnavernes blod og hjerner, fandt de, at det hvide stofs volumen blev genoprettet til 90 procent, mens forbindelsen mellem hvidt stof blev genoprettet til 80 procent.
"Vores undersøgelse giver bevis for, at målretning mod fibrinogen og begrænsning af disse proteinaflejringer i hjernen kan vende eller nedsætte sygdommen i det hvide stof."
Berislav Zlokovic
Forskerne mener, at deres fund kan pege på fibrinogen som et mål for at forhindre denne demensforløber, men der er behov for yderligere undersøgelser for at bestemme den bedste strategi.
”Vi skal finde ud af den rigtige tilgang,” siger Zlokovic og tilføjer, “Det kan måske være et svar at fokusere på at styrke blod-hjerne-barriereintegriteten, fordi du ikke kan eliminere fibrinogen fra blod hos mennesker. Dette protein er nødvendigt i blodet. Det tilfældigvis bare er giftigt for hjernen. ”
