'For meget' hjernecalcium kan forårsage Parkinsons
Indsigt fra en ny undersøgelse - fra University of Cambridge i Storbritannien - om calciums rolle i hjernecellernes signalmekanismer bringer os tættere på forståelsen af årsagerne til Parkinsons sygdom.
Tilstedeværelsen af giftige proteinaflejringer eller Lewy-legemer inde i hjerneceller er et anerkendt kendetegn for Parkinsons sygdom.
Aflejringerne indeholder klynger af alfa-synuclein og andre proteiner, der er foldet i forkert form.
Den nye undersøgelse - nu offentliggjort i tidsskriftet Naturkommunikation - viser, at calcium påvirker den måde, hvorpå alfa-synuclein binder til synaptiske vesikler.
Synaptiske vesikler er små rum i nerveterminaler, der holder neurotransmitterne eller kemiske budbringere, der bærer signaler mellem hjerneceller.
”Der er en fin balance,” bemærker medforfatter Dr. Amberley Stephens, en postdoktorforsker inden for molekylær neurovidenskab ved University of Cambridge, “af calcium og alfa-synuclein i cellen, og når der er for meget af en eller den anden, balancen tippes, og aggregering begynder, hvilket fører til Parkinsons sygdom. ”
Normal vs. unormal alfa-synuclein
På verdensplan lever der mere end 10 millioner mennesker med Parkinsons sygdom, herunder omkring 1 million i De Forenede Stater. I Parkinsons sygdom er der en progressiv ødelæggelse af hjerneceller, der producerer en neurotransmitter kaldet dopamin, hvilket er vigtigt for at kontrollere bevægelse.
Derfor, når sygdommen skrider frem, vil der være en forværring af symptomer som langsom bevægelse, stivhed, rysten og nedsat koordination og balance.
Nyere undersøgelser har afsløret, at Parkinsons også påvirker hjerneceller, der ikke producerer dopamin, hvilket kan forklare, hvorfor nogle af symptomerne ikke er bevægelsesrelaterede.
Selvom unormale klynger af alfa-synuclein - et lille protein, der kun indeholder 140 aminosyrer - er et væsentligt element i Lewy-organerne, der er til stede i Parkinsons sygdom, synes dets normale form at være nødvendig for en række hjernecellefunktioner.
Bortset fra at vide, at proteinet på en eller anden måde interagerer med synaptiske vesikler for at sikre en jævn transport af molekyler over synapsen - eller kløften mellem nerveterminalen og den næste celle - ved vi dog lidt om den underliggende mekanisme.
Alpha-synuclein fungerer 'som en calciumsensor'
“Alpha-synuclein,” bemærker seniorundersøgelsesforfatter Dr. Gabriele Kaminski Schierle fra Institut for Kemiteknik og Bioteknologi ved University of Cambridge, “er et meget lille protein med meget ringe struktur, og det er nødvendigt at interagere med andre proteiner eller strukturer for at blive funktionelle, hvilket har gjort det vanskeligt at studere. ”
Fremskridt inden for mikroskopteknologi betyder, at forskere nu kan observere, hvad der sker inden i celler.
Dr. Kaminski Schierle og kolleger brugte "superopløsningsmikroskopi" og "isolerede synaptiske vesikler" til at undersøge den detaljerede opførsel af alfa-synuclein.
De fandt ud af, at når niveauet af calcium stiger i cellen, binder alfa-synuclein til vesikler på mere end et punkt, hvilket får vesiklerne til at klynge sig.
"Vi tror," forklarer medforfatter Dr. Janin Lautenschläger, også fra Institut for Kemiteknik og Bioteknologi, "at alfa-synuclein næsten er som en calciumsensor."
"I nærværelse af calcium," fortsætter hun, "ændrer det dets struktur, og hvordan det interagerer med sit miljø, hvilket sandsynligvis er meget vigtigt for dets normale funktion."
En delikat balance
Forfatterne foreslår, at de unormale klynger af alfa-synuclein dannes, når den sarte balance mellem proteinet og calcium er forstyrret. De foreslår en række ting, der kan forårsage en sådan ubalance, såsom:
- aldersrelateret opbremsning af eliminering af overskydende protein
- fordobling af alfa-synuclein-produktion på grund af gendobling
- højere calciumniveauer i hjerneceller, der er sårbare over for Parkinsons
- manglende evne til effektivt at buffere calcium i Parkinsons-følsomme celler
En mere detaljeret forståelse af, hvordan alfa-synuclein opfører sig i både sundhed og sygdom, bør føre til meget tiltrængte nye lægemidler til Parkinsons sygdom, konkluderer forfatterne.
De bemærker også, at et lægemiddel, der blokerer calciumkanalen i hjertesygdomme, kan "vise sig at være en værdifuld kandidat til at handle mod [Parkinsons sygdom] ved at sænke den intracellulære calciumbelastning."
"Dette er første gang, vi har set, at calcium påvirker den måde, som alfa-synuclein interagerer med synaptiske vesikler."
Dr. Janin Lautenschläger
