IBD: Ny tilgang til symptomlindring ser lovende ud
Behandlinger, der direkte retter sig mod betændelse, virker ikke for mange mennesker med inflammatorisk tarmsygdom. Nu antyder ny forskning, at blokering af et protein, der er involveret i blodpropper, kan være et lovende alternativ.
Efter at have studeret genetiske data fra mange mennesker med inflammatorisk tarmsygdom (IBD), fandt forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, at de med de mest alvorlige symptomer også havde højere aktivitet i gener forbundet med blodpropper.
De aktive gener var fælles for både de inflammatoriske celler og epitelcellerne eller cellerne i tarmforingen.
Genet SERPINE-1 og PAI-1, som er det protein, det koder for, var særligt aktive, så holdet besluttede at fokusere på dem.
Både PAI-1 og dets kodende gen er involveret i de tidlige stadier af blodpropper, men den nylige undersøgelse er den første, der forbinder dem med inflammation, omend indirekte.
Forskerne fandt ud af, at et eksperimentelt lægemiddel, der blokerede PAI-1, lindrede symptomerne på IBD i en musemodel af sygdommen.
Journalen Science Translational Medicine indeholder nu en detaljeret redegørelse for undersøgelsen.
"Ingen har nogensinde tænkt på at målrette mod noget som dette," siger seniorstudieforfatter Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., professor i laboratorie- og genommedicin.
"Men," tilføjer han, "her har vi fundet noget, der kan hjælpe mange mennesker med IBD, især dem, der ikke har meget gavn af den nuværende behandling."
Ulcerøs colitis og Crohns sygdom
Ifølge data fra 2015 fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har omkring 3 millioner voksne i USA rapporteret at have modtaget en diagnose af enten ulcerøs colitis eller Crohns sygdom, de to tilstande, der udgør IBD.
Hovedforskellen mellem ulcerøs colitis og Crohns sygdom er, at betændelse i ulcerøs colitis i høj grad påvirker tyktarmen, mens den i Crohns sygdom kan forekomme hvor som helst i mave-tarmkanalen.
Symptomerne på IBD består hovedsageligt af mavesmerter, diarré, vægttab og træthed. Rektal blødning og blodig afføring kan også påvirke dem med mere alvorlig sygdom.
Standardbehandlingen er at administrere kortikosteroider eller andre lægemidler til at undertrykke betændelsen. Men for mange mennesker med IBD fungerer dette enten ikke eller giver kun let lindring.
Læger kan også behandle mere alvorlige symptomer med stærke lægemidler, der undertrykker immunsystemet, herunder dem, der blokerer immunproteinet TNF. Disse kan lindre symptomer, men de fungerer ikke altid, og de kan også øge risikoen for kræft og infektion.
Forskere tog en ny retning
I stedet for at følge den allerede gennemtrængte vej til at søge efter lægemidler, der er målrettet mod betændelse, besluttede Prof. Stappenbeck og hans team at gå i en anden retning.
De udførte en detaljeret søgning efter gener, der kan bidrage til IBD gennem ruter, der ikke er direkte relateret til inflammation. For at gøre dette analyserede de genetiske data fra 1.800 biopsiprøver af personer med IBD.
Forskellige undersøgelser havde genereret dataene ved at sammenligne biopsier fra mennesker med IBD med dem uden IBD. Biopsierne fra mennesker med IBD omfattede prøver fra betændt og ikke-betændt tarmvæv og fra tilfælde af svær, moderat og mild sygdom.
Det var denne analyse, der producerede en liste over gener, alle involveret i blodkoagulation, der er mere aktive hos mennesker med IBD.
Fundet understøtter, hvad andre har observeret: at mennesker med IBD er mere end dobbelt så sandsynlige som dem uden IBD til at udvikle blodpropper, især under opblussen.
Til sidst finpudrede holdet listen for at fokusere på SERPINE-1 og dets protein PAI-1 under henvisning til deres høje aktivitetsniveau i både inflammatoriske og epitelceller og det faktum, at de begge var involveret i de tidlige faser af blodpropper.
”Hvad der er mest spændende her,” bemærker prof. Stappenbeck, “er det SERPINE-1 og dets protein synes at være mest udtrykt hos mennesker med den mest alvorlige sygdom og dem, der ikke reagerer på immunsuppressive biologiske stoffer. ”
Ikke-inflammatorisk mål ser lovende ud
Han og hans kolleger udviklede derefter en musemodel af IBD ved at give mus en forbindelse, der producerer de samme skader og symptomer i tarmen.
Sammenlignet med kontrolmus, som holdet havde behandlet med en harmløs forbindelse, tabte IBD-musene i vægt, og deres tarmvæv viste læsioner og høje niveauer af inflammatoriske proteiner og celler i overensstemmelse med tegn på IBD.
Ud over, SERPINE-1 ekspression i tarmvævet hos IBD-musene var seks gange højere end i kontrolmusene.
Holdet behandlede derefter nogle af IBD-musene med MDI-2268, et eksperimentelt lægemiddel, der blokerede virkningen af PAI-1, og resten med en placebo.
Sammenlignet med dem, der fik placebo, begyndte IBD-musene, der modtog det eksperimentelle lægemiddel, at vise tegn på forbedret helbred. Deres vægttab faldt, og deres tarmvæv viste færre læsioner og reduceret inflammation.
Prof. Stappenbeck forklarer: "Vi fandt et unikt mål, der ikke er et inflammatorisk molekyle, og alligevel blokerer det for at reducere inflammation og tegn på sygdom, i det mindste hos mus," tilføjer, "Hvis yderligere forskning viser vores resultater, tror vi, at dette mål kunne være nyttigt for et større antal patienter. ”
Holdet antyder, at fundet vil føre til nye typer behandling for mennesker med IBD, der ikke finder nogen lettelse fra dem, der i øjeblikket er tilgængelige.
"Der er stor interesse for nye terapeutiske tilgange til IBD, fordi hæmning af inflammatoriske molekyler ikke virker for alle patienter."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
