Nøglemolekyle forklarer, hvorfor knogler svækkes med alderen
En første undersøgelse afslører, at når vi bliver ældre, øges niveauet af et bestemt molekyle, hvilket dæmper et andet molekyle, der skaber sund knogle. Det antyder også, at korrigering af denne ubalance kan forbedre knoglesundheden og muligvis tilbyde nye muligheder for behandling af osteoporose.
Osteoporose rammer omkring 200 millioner kvinder over hele verden.
En ud af 3 kvinder og 1 ud af 5 mænd i alderen 50 år og derover menes at opleve en knoglebrud i deres levetid som et resultat af osteoporose.
I USA indikerer skøn, at 44 millioner mennesker over 50 lever med tilstanden, hvilket gør det til et stort folkesundhedsproblem.
Ny forskning bringer os tættere på forståelsen af den proces, der fører til knogledegradering i osteoporose og til potentielle nye måder, hvorpå tilstanden kunne tackles.
Resultaterne forklarer en nøglemolekylær dynamik, der tegner sig for den progressive svaghed i vores knogler, når vi bliver ældre.
Dr. Sadanand Fulzele, en knoglebiolog, der arbejder i afdelingen for ortopædkirurgi ved Augusta University i Georgia, er en tilsvarende forsker og den sidste forfatter af det nye papir, der blev offentliggjort i Journal of Gerontology: Biological Sciences.
Zoom ind på en lille molekylær synder
Dr. Fulzele og kolleger forklarer processen med knogledannelse - som starter med mesenkymale stamceller. Disse er stamceller, der kan findes i vores knoglemarv, og som kan fortsætte med at dannes som brusk, knogle eller fedt i knoglemarv.
En af de faktorer, der påvirker, hvilken form disse celler til sidst vil tage, er et signalmolekyle kaldet stromalcelle-afledt faktor (SDF-1).
Tidligere undersøgelser fra samme hold havde vist, hvor vigtigt SDF-1 er for differentieringen af mesenkymale stamceller i de forskellige celler, der er afgørende for knoglesundheden.
Både in vitro- og in vivo-undersøgelser udført af forskerne viste nøglerollen for dette signalmolekyle for knogledannelse. SDF-1 er også vigtig for reparation af knogler og beskytter knogleceller mod oxidativ stress, hvilket er ubalancen mellem frie radikaler og antioxidanter i kroppen, der til sidst fører til DNA-beskadigelse og sygdom.
Tidligere undersøgelser havde også vist, at SDF-1 niveauer faldt i aldrende mus; så i denne undersøgelse ønskede Dr. Fulzele og teamet at forstå præcist, hvordan dette molekyls niveauer reguleres.
I nogle af hans tidligere undersøgelser havde Dr. Fulzele vist, at et lille molekyle kaldet microRNA-141-3p stopper C-vitamin, en vigtig antioxidant, i at nå vores knogleceller.
Holdet vidste allerede, at molekylet kan stoppe mesenkymale stamceller fra at differentiere sig til andre celler, samt det faktum, at microRNA-141-3p stiger med alderen. Så hypotesen dr. Fulzele og teamet om, at microRNA-141-3p sænker SDF-1, og at dette er en af de vigtigste måder, hvorpå dette lille molekyle stopper sund knogledannelse.
Gendannelse af normal knoglefunktion på trods af alder
For at teste dette analyserede Dr. Fulzele og kolleger mesenchymale celler fra både mennesker og mus. I unge celler fandt de, at niveauerne af microRNA-141-3p var lave. Imidlertid var niveauerne af dette molekyle tredoblet i gamle celler. Det modsatte var tilfældet for SDF-1 niveauer.
Derefter injicerede forskerne microRNA-141-3p i mesenkymale stamceller opnået fra voksne i alderen 18-40 samt fra seniorer i alderen 60-85 år, der havde gennemgået ortopædkirurgi.
Injektion af microRNA-141-3p fik SDF-1-niveauer til at falde og fik stamcellerne til at gøre mere fedt i stedet for knogleceller. Med alderen forklarer forskerne, at det bliver lettere at lave fedtceller i stedet for knogleceller.
Teamet tilføjede også microRNA-141-3p til knogleceller, hvilket forværrede knoglefunktionen. Imidlertid forbedrede anvendelsen af en microRNA-141-3p-inhibitor knoglefunktionen.
Resultaterne, forklarer Dr. Fulzele, antyder, at en dag ved hjælp af en microRNA-141-3p-hæmmer kan hjælpe stamceller med at differentiere sig til knogleceller på trods af alder og tilstande som osteoporose.
Inhibitoren, siger Dr. Fulzele, “normaliserer knoglefunktionen. Vi tror [en] klinisk hæmmer kan hjælpe os med at gøre det samme hos mennesker. ”
”Hvis du er 20 år gammel og får stor knogler,” tilføjer han, “ville du stadig have microRNA-141-3p i dine mesenkymale stamceller. Men når du er 81 og laver svagere knogler, har du meget mere af det. ”
”Du vil have det slags på den søde plet,” forklarer den co-tilsvarende studieforfatter Dr. William D. Hill, en stamcelleforsker fra Augusta University. Forskerne siger, at de planlægger at flytte deres fund til prækliniske modeller, hvor de ønsker at finde måder til at gendanne sunde niveauer af microRNA-141-3p og SDF-1.
”Det, vi prøver at gøre, er at ringe det ned fra, hvor [microRNA-141-3p] bliver overudtrykt på grund af faktorer som aldring og oxidativ stress og undertrykkelse af østrogen, og bringe det tilbage i et område, der effektivt vil give mulighed for mere normal knogledannelse. ”
Dr. William D. Hill
"Vi har identificeret et antal mikroRNA'er, der ændrer sig i knoglemarvets stamceller med aldring, og vi går efter hver enkelt af disse for at forstå, hvordan de fungerer," tilføjer Dr. Hill.
”Vi begynder at tage mere af en biologisk systemtilgang, [hvorved vi] ikke kun ændrer et målmolekyle, men ser på, hvordan dette netværk af molekyler ændres med alder eller sygdom, og hvordan vi kan nå ind og [...] nulstille disse forskellige veje. ”
