Diabetes, fedme: Redigerer genet svaret?
Forskere brugte en modificeret CRISPR-genredigeringsmetode til at målrette fedtcellerne fra overvægtige, diabetiske mus. Efter 6 uger havde dyrene tabt sig, og markørerne for type 2-diabetes var forbedret.
Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) var mere end 1,9 milliarder voksne i verden overvægtige i 2016, hvoraf over 650 millioner havde fedme.
At være overvægtig eller have fedme øger en persons risiko for at udvikle diabetes, hjertesygdomme, nogle typer kræft og muskuloskeletale problemer, især slidgigt.
Vægtstyringsprogrammer, som kan involvere ernæringsundervisning i kombination med regelmæssig fysisk træning, er en teknik, som folk, der er overvægtige eller har fedme, kan bruge til at hjælpe dem med at arbejde mod at nå en sund kropsvægt.
Receptpligtig vægttab medicin kan også være en del af en persons vægtstyringsplan, men disse lægemidler har en betydelig risiko for bivirkninger.
I en artikel i 2016 i American Journal of Medicine, et team af læger fra Harvard Medical School i Boston, MA, gennemgik de FDA-godkendte lægemidler mod fedme, der er tilgængelige i USA. Blandt bivirkningerne var svimmelhed, kvalme, forstoppelse, søvnløshed, mundtørhed og opkastning.
”Anti-fedme-lægemidler under udvikling har været rettet mod begrænsning af kalorieindtag ved at virke på mave-tarmkanalen eller centralnervesystemet. De fleste af disse lægemidler har imidlertid vist ringe effekt ledsaget af alvorlige bivirkninger, ”forklarer forfatterne til en ny undersøgelse, der findes i Genomforskning denne uge.
Den tilsvarende forfatter er Yong-Hee Kim, professor ved Institut for Bioingeniør ved Hanyang Universitet i Seoul, Sydkorea.
Kims seneste undersøgelse fokuserer på at undgå bivirkninger forbundet med medicin mod fedme og forbedre vægttab ved at udnytte, hvordan celler bruger deres genetiske kode.
Forstyrrer genekspression
Til deres undersøgelse brugte Kim og kolleger et modificeret CRISPR-genredigeringsværktøj kaldet CRISPR-interferens (CRISPRi), som forskere ved University of California i San Francisco først udviklede i 2013.
I modsætning til traditionel CRISPR, der søger at ændre den genetiske kode permanent, interfererer CRISPRi med genekspression ved at hæmme produktionen af proteiner.
I en tidligere undersøgelse udviklede Kim en metode til at levere genetisk modificerende midler til hvide fedtceller eller adipocytter. I dette papir forklarer han, at adipocytter er vanskelige celler at målrette mod med sådanne genredigeringsværktøjer.
Ved hjælp af et kort peptid, der specifikt lægger sammen med hvide adipocytter, var holdet i stand til at levere CRISPRi-komponenterne til 99% af cellerne i en cellekulturmodel.
Det protein, som forskerne ønskede at målrette mod, var fedtsyrebindende protein 4 (fabp4). Der er betydelige mængder af dette protein i hvidt fedt og plasma, og forskere mener, at det spiller en rolle i sukker- og insulinmetabolismen.
En tidligere undersøgelse i Science Translational Medicine viste, at reduktion af niveauerne af fabp4 hos diabetiske mus ved anvendelse af et antistof resulterede i forbedringer i blodsukkerniveauet såvel som i fedt- og insulinmetabolisme.
Ved hjælp af deres CRISPRi-teknologi var Kim og hans kolleger i stand til at reducere ekspressionsniveauet for fabp4 med op til 60%.
Derefter brugte holdet mus, der var overvægtige og diabetiske, og injicerede dem med deres peptidmålrettede CRISPRi to gange om ugen i op til 6 uger. Musene mistede ca. 20% af deres kropsvægt i løbet af denne tid.
"Der blev ikke registreret nogen signifikante ændringer i madindtag i behandlingsperioden, hvilket indikerer, at tabet af kropsvægt ikke skyldes at spise mindre," skriver forfatterne i deres papir.
De bemærkede også lavere blodsukkerniveau, mindre betændelse og forbedrede biomarkører for ikke-alkoholisk fedtleversygdom.
Alligevel opfordrer holdet til forsigtighed med lovende resultater til side.
"På trods af dets terapeutiske potentiale er den translationelle forskning fra en musemodel til patient i det virkelige liv endnu en hindring at overvinde," kommenterer forfatterne i papiret.
”I in vivo eksperimenter blev formuleringerne administreret to gange om ugen i op til 6 uger. For mennesker kan vi ikke være sikre på, om der kan anvendes et regime to gange om ugen i op til 6 uger, ”fortsætter de, inden de konkluderer:
"Yderligere undersøgelser vedrørende translationel forskning fra en musemodel til human patient skal bestemt udføres inden klinisk brug."
Undersøgelsen var lille og omfattede kun fem mus i hver eksperimentgruppe. Det baner dog vejen for yderligere forskning i tilgang til fedme fra en anden vinkel end en traditionel farmaceutisk tilgang.
