Akut myeloid leukæmi: Ny behandling overvinder kemo-resistens
Forskere har afsløret en ny måde at overvinde kemoterapiresistens i akut myeloid leukæmi på. Hvis gennembruddet i laboratoriet oversættes til klinikken, kan det i høj grad forbedre overlevelsesudsigterne for mennesker med den sjældne blodkræft.
Undersøgere fra Ottawa Hospital og University of Ottawa, begge i Canada, så, at mangel på et protein kaldet MTF2 hjælper med at ændre genekspression i akut myeloid leukæmi (AML) celler på en sådan måde, at de vil udvikle resistens over for kemoterapi.
MTF2-mangelfulde AML-celler, fandt forskerne, overudtrykker et kræftfremmende gen kaldet MDM2. Det blokerer tumor-suppressorproteinet p53 og forstyrrer cellecyklusprocessen, der fører til celledød, når kemoterapi beskadiger celler.
De testede derefter effekten af blokering MDM2 i en musemodel af kemoresistent AML. Alle musene, der modtog behandlingen sammen med kemoterapi, overlevede og viste "fuldstændig remission", mens de, der kun fik kemoterapi, døde.
En rapport om undersøgelsen - sammen med en detaljeret redegørelse for de underliggende genekspressionsmekanismer, der er involveret - findes nu i tidsskriftet Kræftopdagelse.
Medforfatterstudieforfatter William Stanford, der er professor ved University of Ottawa og også arbejder som seniorforsker på Ottawa Hospital, siger, at holdet blev "sprængt væk" af resultaterne.
"Hvis disse fund," fortsætter han, "holder op i kliniske forsøg, kan vi få en ny behandling for mennesker, der næsten helt sikkert vil dø af deres sygdom i dag."
AML og kemoresistens
AML er en blodkræft, der starter i knoglemarv, hvor kroppen fremstiller nye blodlegemer. Kræften spredes snart ind i blodbanen. I nogle tilfælde kan det også sprede sig til andre dele af kroppen, såsom lever, milt, lymfesystem, testikler, hjerne og rygmarv.
Selvom det er sjældent, er AML den mest almindelige blodkræft hos voksne. Det rammer normalt efter 45 år, men det kan også påvirke yngre mennesker, herunder børn. Den gennemsnitlige risiko for at udvikle AML i USAs levetid er omkring 0,5 procent.
Ifølge American Cancer Society (ACS) vil der være omkring 19.520 nye tilfælde af AML i USA i 2018 og omkring 10.670 dødsfald som følge af sygdommen.
At overvinde resistens over for kemoterapi er en stor udfordring ved behandling af AML. De fleste mennesker, der dør af sygdommen, bukker under på grund af kemoresistens. Omkring en tredjedel af befolkningen reagerer overhovedet ikke, mens 40-50 procent måske reagerer først, men derefter vender deres kræft tilbage.
I tidligere arbejde havde professor Stanford og hans team opdaget, at MTF2 var vigtig for blodfremstilling. De oprettede denne nye undersøgelse for at undersøge proteinets rolle i kræft.
MTF2 hjælper med at blokere kræftfremmende gen
Ved hjælp af prøver taget fra mennesker med AML opdagede holdet, at chancen for stadig at være i live 5 år efter, at kemoterapi startede, var tre gange højere hos dem, der havde "normal MTF2-aktivitet" i deres AML-celler sammenlignet med dem med lav aktivitet.
Først tænkte de på at bruge MTF2 som en biomarkør til at identificere, hvilke mennesker med AML, der mest gavn af eksperimentelle behandlinger.
"Men så," forklarer prof. Stanford, "begyndte vi at tænke, at hvis vi kunne forstå, hvad MTF2 gjorde, måske kunne vi bruge disse oplysninger til at udvikle en ny behandling."
De dykkede derefter dybere ned i aktiviteterne i MTF2 og afslørede, at proteinet ændrede genekspression ved at gøre det muligt at placere kemiske tags nær det kræftfremmende gen MDM2. Mærkerne reducerer ekspressionen af genet.
Da holdet eksponerede AML-celler med normal MTF2-aktivitet for kemoterapi, oplevede de den normale skæbne for beskadigede celler: en type programmeret celledød kaldet apoptose. Dette var fordi tilstedeværelsen af MTF2 aktiverede det kemiske mærke, der hæmmer MDM2.
AML-celler med lav MTF2-aktivitet havde imidlertid ikke mulighed for at placere tags i nærheden MDM2 og reducere dets udtryk. Derfor gik de ikke ind i celledødsvejen og fortsatte med at leve og dele sig, selv når holdet udsatte dem for store mængder kemoterapi.
MDM2 blokkere med kemoterapi
Forskerne testede derefter lægemidler, der blokerer MDM2 på musemodeller af AML. De designet modellerne ved hjælp af kemoresistente AML-celler fra mennesker.
Alle de mus, der modtog begge MDM2 blokkere og kemoterapi overlevede 4-måneders undersøgelsen, mens de, der kun fik kemoterapi, døde.
Co-senior undersøgelsesforfatter Dr. Caryn Y. Ito, en seniorforsker på Ottawa Hospital, siger, at de er meget opmuntret af de prækliniske data fra dyreforsøg.
Der er stadig meget arbejde at gøre, såsom at finde de rigtige lægemidler til et forsøg og udvikle en test til identifikation af patienter, der mest sandsynligt vil reagere på den eksperimentelle behandling.
”Vi blev totalt overraskede over resultaterne, som vi håber snart kan oversætte til klinikken.”
Dr. Caryn Y. Ito
