Dette lægemiddel kunne ikke behandle kræft, men det kunne forbedre demens
Demens - en paraplybetegnelse for forskellige neurodegenerative tilstande, der involverer hukommelsestab og andre former for kognitiv svækkelse - er svært at behandle, fordi dens årsager forbliver ukendte. Forskere gør dog omhyggelige fremskridt.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman professor i neurovidenskab ved University of California (UC), Santa Barbara, ledede for nylig et team af eksperter, der fokuserede på at bruge et kendt lægemiddel til at behandle den toksiske ophobning af et protein kaldet “tau” i hjernen .
Normalt spiller tau-proteiner en rolle i stabiliseringen af mikrotubuli. Disse er elementer af axoner, "stænglerne", der forbinder neuroner (hjerneceller) sammen og giver dem mulighed for at kommunikere.
Man kan "tænke på [tau-proteiner] som båndene på jernbanespor, der holder mikrotubuli-sporene sammen," forklarer Dr. Kosik.
Men måske som et resultat af en mutation foldes tau-proteiner undertiden forkert, hvilket betyder, at de bliver klæbrige og dårligt opløselige og "tilstopper" forbindelserne mellem hjerneceller.
Disse ændringer er i overensstemmelse med udviklingen af en form for demens kaldet ”frontotemporal demens”, som påvirker hjernens temporale og frontale lober, hvilket resulterer i nedsat følelsesmæssig udtryk, adfærd og beslutningsevne.
”Patienter viser i første omgang ikke så mange, hvis nogen, hukommelsesproblemer i denne tilstand. De har tendens til at vise flere psykiatriske problemer, ofte med impulsive personligheder, hvor de viser upassende opførsel, ”bemærker Dr. Kosik.
En ny vej til demensbehandling
I den aktuelle undersøgelse indsamlede Dr. Kosiks team prøver af hudceller fra personer, der havde muterede former for tau. Derefter konverterede forskerne disse prøver i celler i stamceller og derefter til neuroner i laboratoriet, så de kunne spore, hvilken slags genetisk mutation der kunne påvirke tau.
Resultaterne, som forskerne rapporterer i tidsskriftet Videnskabelig translationel medicin, angav, at tre gener præsenterede dysreguleringer i tau-mutationer.
Af disse tre gener fokuserede holdet dog på en - RASD2 - som driver aktiviteten af energiproducerende molekyler kaldet GTPases.
"Folk havde allerede talt om dette gen som muligvis involveret i Huntingtons sygdom, som er en anden neurodegenerativ sygdom," forklarer Dr. Kosik og tilføjer, at RASD2 og et andet lignende gen kaldet RAS har tiltrukket sig stor opmærksomhed fra forskere, fordi de ser ud til at være lydhøre over for stoffer.
"Der er stoffer eller potentielle lægemidler eller små molekyler derude, der kan påvirke niveauet af dette gen," bemærker Dr. Kosik.
Mens du studerer RASD2, blev forskerne fascineret af en GTPase kaldet RHES, som dette gen koder for. Mens RHES's aktivitet som protein er det sædvanlige fokus for studier, var holdet imidlertid interesseret i andre aspekter af denne GTPase.
"Det, vi endte med at fokusere på, var det faktum, at dette protein og alle dets familiemedlemmer er knyttet til cellemembranen på en meget interessant måde," siger Dr. Kosik.
RHES, forklarer han, binder sig til indersiden af cellemembraner gennem en carbonkæde kendt som en "farnesylgruppe." Forskere henviser til tilknytningsprocessen som "farnesylering."
Arbejde med et eksisterende lægemiddel
"Der er et enzym kaldet farnesyltransferase, der tager dette protein, RHES, og binder det til membranen, og vi besluttede at fokusere på den reaktion," siger Dr. Kosik, indrømmer at "[det var ikke et spring til gå i retning. ”
Tidligere undersøgelser af farnesyltransferase har fokuseret på at forstyrre farnesylering og antager, at denne handling kan hjælpe med at behandle kræfttumorer. Faktisk “[det] viser sig, at stofferne i denne kategori, kaldet farnesyltransferasehæmmere, ikke er blevet testet hos mennesker,” påpeger Dr. Kosik.
Han bemærker, at disse stoffer er "sikre", selvom "de ikke virkede i kræft." Kunne farnesyltransferasehæmmere dog fungere som en demensbehandling? Det er, hvad UC Santa Barbara-forskerne satte sig for at bestemme.
De testede et lægemiddel, der var mislykket som kræftbehandling - Lonafarnib - i musemodeller af demens, og dette forsøg var lovende. Musene, der præsenterede uregelmæssig opførsel efter 10 uger, opførte sig normalt efter 20 uger.
Da de scannede gnaverernes hjerner, fandt forskerne, at stoffet havde stoppet betændelse og vævsskader i hjernen. Det havde også reduceret antallet af tau-tangles i høj grad - disse klæbrige opbygninger var faktisk alt andet end væk i hippocampus, det område af hjernen, der spiller den mest betydningsfulde rolle i hukommelse.
”Lægemidlet er meget interessant. Det ser ud til at have en selektiv effekt på kun de former for tau, der er disponeret for at danne de neurofibrillære tangles, ”bemærker Dr. Kosik.
Lovende, men i øjeblikket uden for grænserne
For at sikre, at Lonafarnib handlede ved at angribe farnesyleret RHES, så forskerne på et andet sæt musemodeller af demens, hvor de aktiverede et gen, der blokerer RHES-produktion.
I dette tilfælde forbedrede musenes adfærd på samme måde som den havde med Lonafarnib-behandling, hvilket beviser, at lægemidlets virkning på farnesyleret RHES er ansvarlig for fordelene.
”Dette får os til at begynde at tænke, at selvom stoffet faktisk er en generel farnesyltransferasehæmmer, er en måde, det faktisk fungerer på, specifikt at målrette farnesyleringen af RHES. Og heldigvis er de andre farnesylhæmninger, som det også gør, ikke giftige. "
Dr. Kenneth Kosik
Nu er UC Santa Barbara-forskerne interesserede i at tage deres forskning til næste trin og ser på at organisere de første kliniske forsøg med menneskelige frivillige.
Det første skridt herfra, forklarer holdet, ville være at sikre, at stoffet kan trænge ind i den menneskelige hjerne og nå sit mål: farnesyleret RHES i neuroner.
Forskerne står imidlertid allerede over for en stor hindring, fordi producenterne af Lonafarnib i øjeblikket tester lægemidlet for en anden indikation, nemlig som en behandling for en genetisk lidelse kaldet progeria.
Således er Lonafarnib uden for grænserne, indtil resultaterne af dette forsøg kommer ind, og lægemidlet får sin godkendelse. "Det er en stor udfordring," indrømmer Dr. Kosik.
