Undersøgelse afslører, hvordan diabetesmedicin fremmer sund aldring
Læger ordinerer ofte metformin for at hjælpe mennesker med type 2-diabetes med at sænke deres blodsukkerniveau. Lægemidlet øger insulinfølsomheden gennem dets virkninger på glukosemetabolismen.
Men selvom der er klare tegn på metformins effektivitet, forstår forskere ikke fuldt ud, hvordan det interagerer med celler og væv på molekylært niveau.
Nu, en ny Cellerapporter undersøgelse har kortlagt metforminaktivitet i leveren og givet nogle overraskende resultater.
Ved hjælp af cellekulturer og mus identificerede forskerne adskillige biokemiske switches til at tænde og slukke for forskellige celle- og molekylære processer.
Resultaterne kaster ikke kun lys over metformins mekanisme til glukosekontrol, men også over et overraskende antal andre reaktioner og veje.
Forskerne foreslår for eksempel, at de nye fund kan hjælpe med at forklare nylige åbenbaringer om metformins tilsyneladende evne til at fremme sund aldring.
Store kliniske forsøg med metformin er allerede i gang for at teste lægemidlets effektivitet med hensyn til forlængelse af levetid og helbredstid - det vil sige den andel af en persons levetid, som de bruger ved godt helbred. Den underliggende biokemi har imidlertid været uklar.
Hold fra tre forskningscentre arbejdede på undersøgelsen: Salk Institute for Biological Studies, Scripps Research Institute - begge i La Jolla, CA - og Weill Cornell Medical College i New York.
"Disse resultater," siger Reuben J. Shaw, en af undersøgelsens tilsvarende forfattere, "giver os nye veje til at udforske for at forstå, hvordan metformin fungerer som et diabeteslægemiddel sammen med dets sundhedsomspændende virkning."
”Dette er veje, som hverken vi eller nogen anden ville have forestillet sig,” tilføjer han.
Shaw er professor i molekylær og cellebiologi ved Salk Institute og direktør for Salk Cancer Center.
Et gammelt lægemiddel med mange potentielle anvendelser
Mennesker begyndte først at bruge metformin som et glukosesænkende lægemiddel for mere end 60 år siden. Forskere har vist, at behandlingen reducerer for tidlige dødsfald blandt mennesker med type 2-diabetes.
For nylig har forskere fundet, at metformin kan være effektiv under en række andre tilstande, herunder fedme, kræft, metabolisk syndrom, polycystisk ovariesyndrom og ikke-alkoholisk fedtleversygdom.
Andre nylige undersøgelser har også antydet, at metformin kan have anti-aging effekter og en evne til at beskytte knogler, især i de tidlige faser af reumatoid arthritis.
Indtil den nye undersøgelse var forskernes forståelse af de biokemiske virkninger af metformin begrænset til at vide, at stoffet aktiverer en signalvej kaldet AMPK. Denne vej spiller en nøglerolle i balance mellem energiniveauer i celler.
Prof. Shaw havde også opdaget, at når næringsstoffer er lave, holder AMPK-banen tilbage cellevækst og ændrer stofskiftet. Forskere har set denne effekt i kræft. At vide dette fik professor Shaw og kolleger til at spekulere på, om metformin også kunne arbejde gennem andre veje.
Nye veje kan forklare anti-aging effekter
Til den nye undersøgelse brugte holdene en "kvantitativ proteomikplatform" til at screene kinaser. Dette er signalproteiner, der kan tænde og slukke for celleprocesser.
Forskerne fandt hundredvis af kinaser, hvis skifteaktivitet reagerer hurtigt på metformin med potentiel indvirkning på sund aldring. Mange af signalveje fungerer uafhængigt af AMPK.
Forskere var allerede opmærksomme på to af stierne - proteinkinase D og MAPKAPK2 - og at de vedrører cellulær stress. Dette kunne forklare sammenhængen med sund aldring og virkningerne på forlængelse af levetid og helbredstid.
De nye fund tyder på, at metformins fordele for sund aldring kan være gennem dets interaktion med proteinkinase D og MAPKAPK2.
"Vi havde aldrig forestillet os, at disse to kinaser ville have noget at gøre med metformin," bemærker professor Shaw.
Forskerne identificerede også nye mål og cellemekanismer, som AMPK-stien styrer, der også kan være afgørende for metformins succes.
Holdene planlægger at fortsætte med at studere de nye signalveje for at uddybe deres forståelse af de mange effekter af metformin.
De er ivrige efter at finde ud af, hvordan alle personer, ikke kun dem med type 2-diabetes, kan have gavn af metformin, og hvilke mål der kan være involveret.
"Resultaterne udvider vores forståelse af, hvordan metformin inducerer en mild stress, der udløser sensorer til at genoprette metabolisk balance, hvilket forklarer nogle af de tidligere rapporterede fordele, såsom udvidet sund aldring hos modelorganismer, der tager metformin."
Prof. Reuben J. Shaw
