Hvordan to eksperimentelle Alzheimers-lægemidler vender aldring
Ny forskning på mus afslører de mekanismer, hvorigennem to eksperimentelle lægemidler, der kan behandle Alzheimers sygdom, har bredere anti-aldringsegenskaber og kan vende aldersrelateret kognitiv tilbagegang.
Familiehistorie, gener og nogle livsstilsvalg påvirker alle en persons risiko for Alzheimers sygdom, men alder er den største risikofaktor, som forskere er opmærksomme på.
De fleste mennesker, der får en diagnose af Alzheimers, er mindst 65 år. Faktisk fordobles risikoen for at udvikle tilstanden efter den alder hvert 5. år.
Forskere forstår imidlertid endnu ikke fuldt ud, på molekylært niveau, hvordan aldring er involveret i at køre Alzheimers.
Tidligere undersøgelser har vist, at defekt glukosemetabolisme i hjernen forekommer inden starten af Alzheimers symptomer. Cerebral glukosemetabolisme falder alligevel med alderen, men i Alzheimers er faldet meget mere alvorligt.
Desuden har andre undersøgelser vist, at dysfunktionelle mitokondrier i hjernens celler er et kendetegn for både normal aldring og Alzheimers.
Bevæbnet med denne viden satte forskere fra Salk Institute for Biological Studies og Scripps Research Institute - begge i La Jolla, CA - sig for at teste adskillige lægemidler under forhold, der “efterligner adskillige aspekter af ældgeassocieret neurodegeneration og hjernepatologi, herunder energisvigt og mitokondrie dysfunktion. ”
Antonio Currais, en videnskabsmand i Salk, er den første og tilsvarende forfatter af det nye papir, der nu vises i tidsskriftet eLife.
Valg af hvilke forbindelser der skal testes
Currais og team testede to eksperimentelle lægemidler - kaldet CMS121 og J147 - at undersøgelser allerede havde vist sig at være "meget neurobeskyttende" i musemodeller af Alzheimers, muligvis endda i stand til at vende kognitiv svækkelse.
Tidligere forskning, som først blev forfatter af Currais, foreslog, at forbindelserne øger hukommelsen og "forhindrer nogle aspekter af aldring" hos mus, der er konstrueret til at blive ældre hurtigt, især når de administreres tidligt i livet.
Begge forbindelser er derivater af planter, der har medicinske egenskaber. CMS121 stammer fra flavonol fisetin, og J147 er et derivat af et molekyle til stede i curry krydderi curcumin.
Så selvom tidligere tests havde vist, at disse to forbindelser havde neurobeskyttende fordele, var mekanismerne bag disse effekter mindre klare.
"[Vi] antog, at [forbindelserne] kan afbøde nogle aspekter af aldrende hjernemetabolisme og patologi via en fælles vej," skriver Currais og kolleger i deres nye papir.
De mekanismer, der vender aldring
For at teste deres hypotese fodrede forskerne mus med hurtigt aldrende mus de to forbindelser og brugte en multi-omics-tilgang til at identificere de mekanismer, der var på spil.
De fodrede gnaverne med de to forbindelser, da de var 9 måneder gamle, hvilket omtrent er det menneskelige ækvivalent for sen middelalder.
Cirka 4 måneder efter behandlingen testede forskerne gnavernes hukommelse og opførsel og undersøgte de genetiske og molekylære ændringer i deres hjerner.
Eksperimenterne afslørede, at de mus, der modtog behandlingen, havde en meget bedre hukommelse end dem, der ikke gjorde det. Det er vigtigt, at i de behandlede mus fortsatte generne, der var forbundet med funktionelle, energiskabende mitokondrier, med at blive udtrykt gennem aldringsprocessen som et resultat af de to lægemidler.
På et mere detaljeret niveau viste eksperimenterne, at den måde, hvorpå disse lægemidler virkede, var ved at hæve niveauerne af et kemikalie kaldet acetyl-coenzym A.
Denne forbedrede mitokondriefunktion, cellemetabolisme og energiproduktion og derved beskytte hjerneceller mod de molekylære ændringer, der karakteriserer aldring.
Co-tilsvarende undersøgelsesforfatter Pamela Maher, seniorforsker ved Salk, kommenterer resultaterne og sagde: ”Der var [allerede] nogle data fra menneskelige studier om, at mitokondriers funktion er negativt påvirket af aldring, og at det er værre i sammenhængen af Alzheimers […]. Dette hjælper med at størkne dette link. ”
"Bunden var, at disse to forbindelser forhindrer molekylære ændringer, der er forbundet med aldring."
Pamela Maher
Currais deler også nogle af holdets planer for fremtidig forskning og siger: "Vi bruger nu en række dyremodeller til at undersøge, hvordan denne neurobeskyttende vej regulerer specifikke molekylære aspekter af mitokondriebiologi og deres virkning på aldring og Alzheimers."
