Tykktarmskræft: Forskere finder en ny dispositionsmekanisme
Ny forskning finder en ny mekanisme, der interfererer med vores DNAs evne til at reparere sig selv og genetisk disponerer nogle mennesker for tyktarmskræft.
Den nye undersøgelse blev offentliggjort i tidsskriftet Naturkemi, og den første forfatter af papiret er Kevin J. McDonnell fra Norris Comprehensive Cancer Center, der er baseret på University of Southern California i Los Angeles.
Studie medforfatter Jacqueline Barton - John G. Kirkwood og Arthur A. Noyes professor i kemi ved California Institute of Technology i Pasadena - var den første forsker, der for over 2 årtier siden identificerede en DNA-proces kaldet ”DNA-ladningstransport. ”
DNA-ladningstransport henviser til den proces, hvor elektroner bevæger sig gennem vores DNA's dobbelte helix, sender signaler til såkaldte DNA-reparationsproteiner og "fortæller" dem at begynde at rette op på skader, der findes undervejs.
I den nye undersøgelse viser forskerne, hvordan en genetisk variant, der almindeligvis findes i tyktarmskræft, forstyrrer denne DNA-ladningstransportproces.
Resultaterne kan have vigtige konsekvenser for forebyggelse af tyktarmskræft, forklarer forskerne.
Ny mekanisme til kræft disposition
McDonnell og hans kolleger fokuserede på en mutation i et kaldet gen MUTYH. Normalt, MUTYH giver instruktioner til oprettelse af et DNA-reparationsprotein.
Genetiske mutationer i MUTYHpåvirker dog DNA'ets evne til at reparere sine egne fejl. MUTYH mutationer har også været forbundet med polypose eller dannelse af polypper i tyktarmen, som senere kan føre til kræft.
I denne undersøgelse fokuserede forskerne på en MUTYH mutation kaldet C306W, som påvirker MUTYH'S evne til at fastholde og holde en lille klynge af jern- og svovlatomer sammen inde i proteinet.
Flere elektrokemiske eksperimenter i undersøgelsen afslørede, at C306W-mutationen får jern-svovlklyngen til at nedbrydes, når den kommer i kontakt med ilt. Jern-svovlklynger er nøglen til DNA-reparation, så denne nedbrydning forhindrer MUTYH-proteinet i at udføre sit DNA-fikseringsjob.
Jern-svovlklyngerne er afgørende for DNA-reparation, fordi de leverer de elektroner, som proteiner har brug for for at "klamre sig fast" til DNA'ets dobbelte helix og "scanne" for skader.
"Vi har fundet ud af, at en mutation [C306W] til et DNA-reparationsprotein forbundet med kræft [MUTYH] kan forstyrre elektrontransport gennem DNA," forklarer prof. Barton.
I papiret konkluderer McDonnell og kolleger, "[Vi] har dokumenteret og givet en forklaring på en ny mekanisme for colonpolypose og kræftprædisponering knyttet til elektrokemisk kompromis i MUTYH [jern-svovl] -klyngen."
Phillip Bartels, en postdoktorforsker inden for kemi og en af tre co-lead forfattere af undersøgelsen, kommenterer resultaterne. Han forklarer: "Dette er kun toppen af isbjerget [...] Der kan være andre mutationer hos kræftpatienter udover C306W, der på lignende måde forstyrrer denne ladningstransportproces."
Prof. Barton håber, at den nye undersøgelse baner vejen for nye strategier til forebyggelse mod tyktarmskræft.
"Arbejdet giver en strategi for at tænke over, hvordan man muligvis kan stabilisere disse reparationsproteiner og genoprette deres evne til at udføre langtrækkende signalering gennem DNA, så reparationsproteinerne kan finde og rette mutationer i DNA, før de fører til kræft."
Prof. Jacqueline Barton
