Kræft: Ny forbindelse øger kemo, forhindrer behandlingsresistens
Forskere kan have fundet en måde at stoppe kræftceller i at forsvare sig mod kemoterapi. I en ny musestudie forhindrede blokering af en DNA-reparationsvej kræftceller i at overleve eller blive resistente over for behandling.
Graham Walker, American Cancer Society Research Professor of Biology ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, er en af de seniorforfattere af det nye papir.
I sin tidligere undersøgelse studerede Prof. Walker en DNA-reparationsproces, som kræftceller er afhængige af for at undgå skader ved kemoterapi. Denne proces kaldes translesionsyntese (TLS).
Som forskerne forklarer, kan sunde celler normalt reparere DNA ved nøjagtigt at fjerne DNA-skader.
Men når celler bliver kræftformede, kan de ikke længere stole på dette normale reparationssystem. I stedet bruger de TLS, hvilket er mindre nøjagtigt.
Specifikt bruger TLS specialiserede TLS DNA-polymeraser. Polymeraser er enzymer, der kan fremstille kopier af DNA. Normale DNA-polymeraser kopierer DNA nøjagtigt, men TLS DNA-polymeraser replikerer beskadiget DNA på en mindre nøjagtig måde.
Hvorfor kemoterapi har brug for et løft
Denne "ufuldkomne" DNA-replikationsproces fører i det væsentlige til mutationer, der gør kræftceller resistente over for fremtidige DNA-skadelige behandlinger.
”Fordi disse TLS DNA-polymeraser virkelig er udsatte for fejl, er de ansvarlige for næsten al den mutation, der induceres af lægemidler som cisplatin,” forklarer medforfatter Michael Hemann, lektor i biologi ved MIT.
Cisplatin er et kemoterapimedicin, som læger ordinerer til behandling af forskellige former for kræft, herunder ”blære-, hoved- og hals-, lunge-, ovarie- og testikelkræft.”
Det virker ved at blande sig med DNA-reparation, forårsage DNA-beskadigelse og til sidst inducere kræftcelledød.
Imidlertid er kræftceller ofte resistente over for cisplatin. Lægemidlet har også adskillige bivirkninger, såsom "alvorlige nyreproblemer, allergiske reaktioner, nedsat immunitet over for infektioner, gastrointestinale lidelser, blødning og høretab."
Dette er grunden til, at forskerne i den nye undersøgelse satte sig for at øge effekten af dette lægemiddel. "Det er meget veletableret, at hvis vi ikke helbreder dig med disse kemoterapier i frontlinjen, gør de dig værre," siger Hemann.
”Vi forsøger at få terapien til at fungere bedre, og vi vil også gøre tumoren gentagne gange følsom over for terapi ved gentagne doser,” tilføjer han.
Pei Zhou, professor i biokemi ved Duke University i Durham, NC, og Jiyong Hong, professor i kemi ved Duke University, er også seniorforfattere af den nye undersøgelse, som nu vises i tidsskriftet Celle.
1 medikament ud af 10.000 forbedrer cisplatin
Hemann, Prof. Walker og deres kolleger startede med at henvende sig til nogle tidligere undersøgelser, de udførte for næsten et årti siden.
På det tidspunkt offentliggjorde de to undersøgelser, der nedbrød de mekanismer, der spilles i TLS. De viste, at TLS måtte forstyrres for at cisplatin kunne virke.
Specifikt fandt de, at reduktion af ekspressionen af TLS-polymerase Rev1 ved hjælp af RNA-interferens gjorde lægemidlet cisplatin meget mere effektivt til at bekæmpe lymfom og lungekræft i musemodeller, hvilket forhindrer tilbagevendende tumorer i at blive behandlingsresistente.
I den nye undersøgelse screenede de ca. 10.000 medikamentforbindelser med potentiale til at forstyrre TLS-processen.
De fandt endelig et lægemiddel, der binder tæt til Rev1 og forhindrer det i at interagere med andre polymeraser og proteiner, der er nødvendige for at TLS kan forekomme.
Forskerne testede denne forbindelse i kombination med cisplatin i forskellige typer humane kræftceller og opdagede, at kombinationen ødelagde mange flere kræftceller end kemolægemidlet alene.
De kræftceller, der overlevede, var også mindre tilbøjelige til at danne nye mutationer, der ville gøre dem behandlingsresistente.
”Fordi denne nye [TLS] -hæmmer målretter kræftcellernes mutagene evne til at modstå terapi,” forklarer studieforfatter og MIT postdoktorforsker Nimrat Chatterjee, “det kan potentielt tage fat på spørgsmålet om kræfttilbagefald, hvor kræft fortsætter med at udvikle sig fra nyt mutationer og udgør sammen en stor udfordring i kræftbehandling. ”
Forbindelse 'øger kræftcelledrab'
Dernæst testede forskerne lægemiddelkombinationen i en musemodel af melanom med humane kræftceller og så, at tumorer krympede meget mere, når forskerne behandlede dem med lægemiddelkombinationen end med cisplatin alene.
"Denne forbindelse øgede celledrab med cisplatin og forhindrede mutagenese, hvilket var det, vi forventede fra at blokere denne vej."
Prof. Graham Walker
I fremtiden planlægger forskerne at undersøge mekanismerne bag denne kombinations effekter. De sigter mod at begynde at teste det hos mennesker.
"Det er et fremtidigt hovedmål at identificere i hvilken sammenhæng denne kombinationsbehandling vil fungere særligt godt," siger Hemann.
”Vi håber, at vores forståelse af, hvordan disse fungerer, og hvornår de arbejder, vil falde sammen med den kliniske udvikling af disse forbindelser, så når de bruges, vil vi forstå, hvilke [personer] de skal gives til . ”
