Kræft: 'Intelligent aflevering af lægemidler' er på vej
Ny forskning baner vejen for levering af kræftlægemidler til tumorer med et niveau af præcision, der aldrig er set før.
Det nye "intelligente lægemiddelafgivelsessystem" bruger en nanokapsel, der kun udleder sin lægemiddelbelastning, når den støder på to tumorsignaler i den rigtige sekvens.
Et "proof-of-princip" papir - nu offentliggjort i tidsskriftet Kemisk videnskab - beskriver, hvordan systemet fungerede med succes som reaktion på en sekvens af to tilstande, der forekommer inde i tumorer.
Den første betingelse var en stigning i surhedsgraden over en bestemt tærskel, og den anden var tilstedeværelsen af et stof kaldet glutathion, hvis niveauer er højere i visse tumortyper.
Opfyldelse af disse to betingelser - i denne nøjagtige rækkefølge - informerer nanokapslen om, at den går ind i et "multistages tumormikromiljø", hvilket får den til at frigive sin lægemiddelbelastning. Hvis det kun opfylder en betingelse eller opfylder dem i omvendt rækkefølge, frigiver det ikke stoffet.
Seniorforfatter Wei-Hong Zhu, professor i kemi ved East China University of Science and Technology i Shanghai, og hans team testede først systemet i laboratorieceller og derefter i levende mus.
'Ny generation af stoffer'
Nanokapslen frigiver unikke fluorescerende markører - en, når den opfylder den første betingelse, og en anden, anden, når den møder den anden - hvilket betyder, at fremskridt med lægemiddelafgivelse kan følges nøjagtigt, når det sker.
Dette åbner muligheden for at bruge systemet som en “smart fluorescerende sensor” til mere nøjagtig diagnostik.
Prof. Zhu siger, at han og hans kolleger mener, at forskningen vil føre til en "ny generation af lægemidler", der kan programmeres til at reagere på specifikke stimuli på en logisk måde.
En af grundene til, at deres nye system tager lægemiddelafgivelse til et andet niveau, er, at det bruger "sekvensbaseret OG-logik" og ikke ELLER-logik til at udløse lægemiddelfrigivelse.
Et leveringssystem, der bruger ELLER-logik, frigiver stoffet, når det opfylder en af de betingelser, det er programmeret til at reagere på.
Med sekvensbaseret OG-logik frigiver systemet derimod kun lægemidlet, når begge betingelser er opfyldt i den rigtige sekvens.
Forskerne antyder, at denne tilgang bedre beskytter lægemidlet mod "destruktive miljøer og uønskede interaktioner" og sikrer mere nøjagtig udløsning af frigivelse "når det er nødvendigt."
Hvordan det virker
Selvom det er praktisk at beskrive lægemiddelafgivelsessystemet som en "nanokapsel, der omslutter en lægemiddelbelastning", er det ikke strengt, hvordan det fungerer.
Systemet består faktisk af lange molekyler lavet af tre dele. Den første afgiver et fluorescerende signal, den anden er en "prodrug", og den tredje er en lang "polymerhale." Prodrug metaboliseres til lægemiddel mod kræft, når det frigives.
Det reagerer "ultrafølsomt" på ændringer i pH eller surhed. Og når den bevæger sig fra blodbanen (hvor surhedsgraden er lavere) til tumormiljøet (hvor surheden er højere), registrerer den faldet i pH.
Mens pH er højere end den programmerede tærskel, danner de lange molekyler en form, der kaldes en "micelle". Dette ligner en kugle med alle polymerhaler udvendigt og de fluorescerende enheder i midten. I denne formation undertrykkes det fluorescerende signal.
Men når micellen kommer ind i et miljø, hvor pH-værdien falder under en bestemt tærskel, dannes dannelsen, og de lange molekyler løsnes.
Det første der sker er, at det fluorescerende signal ikke længere undertrykkes og kan detekteres. Det indikerer, at den første betingelse for AND-logikken (fald i pH) er opfyldt.
Frigørelsen af de lange molekyler gør det muligt for den anden betingelse, når den er opfyldt, at have en effekt. I dette tilfælde udsætter eksponering for glutathion forbindelsen mellem det lange molekyle og prolægemidlet. Når lægemidlet er lanceret, er det frit at metabolisere til det aktive lægemiddel mod kræft.
To fluorescerende signaler
At miste prolægemidlet betyder, at det lange molekyle bliver kortere og forårsager et skift i "farve" eller bølgelængde for det fluorescerende signal - som stadig udsendes - "fra grøn til lilla-rød." Dette signalerer, at den anden betingelse for AND-logikken er opfyldt i den rigtige rækkefølge.
Forfatterne bemærker, at denne fluorescens med to bølgelængder gør systemet "egnet til at udføre tredimensionel bioimaging i realtid", som kan være et "kraftfuldt værktøj til præcis sygdomsdiagnostik, især til mistænkelige læsioner."
Da teamet testede systemet i celler og i levende mus, opdagede det, at det udviste "fremragende flertrins-målretningsevne." Hos musene viste det også "signifikant forbedring af antitumoraktivitet [...] næsten udryddelse af tumoren."
"Denne sans for logiske nanoprobe giver en prototype til udvikling af in vivo intelligente biosenseringsprober til præcise programmerbare lægemiddelafgivelsessystemer."
Prof. Wei-Hong Zhu
