Hvordan kan vi fremstille bedre kræftlægemidler? Undersøgelse kaster lys
Forskning offentliggjort i Cellekemisk biologi bruger en ny metode til at kaste lys over, hvordan stoffer binder til et nyt kræftmål.
At dræbe celler er ikke svært. At dræbe kræftceller, mens man efterlader sunde celler intakte, er dog en anden sag.
Jakten på kræftlægemidler, der specifikt lukker enzymer, der tillader kræftceller at overleve, men ikke forårsager kaos i sundt væv, er i gang.
Forskere fra Uppsala University og Karolinska Institute i Stockholm, begge i Sverige - sammen med kolleger ved University of Oxford i Storbritannien - har muligvis netop gjort det ved at udvikle en ny teknik, der viser, hvordan lægemidler hæmmer det nye kræftmål dihydroorotate dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - fortalte en assisterende professor ved Institut for Mikrobiologi, Tumor- og Cellebiologi ved Karolinska Institutet Medicinske nyheder i dag om holdets forskning.
”Muligheden for selektivt at dræbe kræftceller, mens man efterlod sundt væv upåvirket, blev for nylig opdaget af laboratoriet for Sonia Lain [... ved] Karolinksa Institute, der identificerede DHODH-hæmmere i en upartisk skærm [...] for bred kræftaktivitet,” sagde han.
Men at studere, hvilke lægemidler der effektivt slukker for membranbundne proteiner, såsom DHODH, er teknisk meget udfordrende. Holdet var nødt til at udvikle en ny teknik for at overvinde disse vanskeligheder.
Kemi og computersimulering
DHODH er et enzym placeret i membranerne i mitokondrier, cellernes kraftværk. Her er det involveret i syntesen af nye byggesten til DNA, den genetiske kode. Denne proces er afgørende for celledeling, og det har vist sig, at lukning af den effektivt dræber brystkræftceller.
Ved hjælp af en kemisk teknik kaldet nativ massespektrometri tillod forskergruppen at bestemme, hvilke molekyler der binder til DHODH.
Forskere tester ofte nye lægemiddelforbindelser på enzymer, efter at de er isoleret fra celler. Imidlertid indeholder cellemembraner en bred vifte af lipider - eller fedtmolekyler - så Prof. Landreh og hans kolleger studerede DHODH i kombination med lipider fra mitokondrier.
Holdets fund viser, at det potentielle kræftmedicin brequinar hæmmer DHODH meget stærkere i nærvær af lipider.
"Til vores overraskelse så vi, at et lægemiddel syntes at binde sig bedre til enzymet, når lipidlignende molekyler var til stede," siger professor Landreh.
Dernæst er Erik Marklund, Ph.D. - fra Institut for Kemi ved Uppsala Universitet - og hans team brugte molekylære dynamiske simuleringer for at vise, hvordan disse interaktioner mellem DHODH, lipider og brequinar finder sted.
Lægemiddel efterligner naturligt substrat
Co-enzym Q10 aktiverer DHODH. Marklunds analyse viste, hvordan Q10 binder sig til DHODH: lipider er nødvendige for at stabilisere interaktionen mellem de to partnere.
”Vores simuleringer viser, at enzymet bruger nogle få lipider som ankre i membranen. Når de binder til disse lipider, foldes en lille del af enzymet ind i en adapter, der gør det muligt for enzymet at løfte sit naturlige substrat ud af membranen, ”forklarer Marklund.
”Det ser ud til, at stoffet drager fordel af den samme mekanisme, da det binder det samme sted,” tilføjer han.
I papiret anbefaler han endvidere, at DHODH-hæmmere skal designes til specifikt at udnytte denne interaktion mellem enzymet og lipider.
Kommentar til virkningen af forskningen siger medforfatter prof. Sir David Lane fra Karolinska Institute: "Undersøgelsen hjælper med at forklare, hvorfor nogle lægemidler binder forskelligt til isolerede proteiner og proteiner, der er inde i celler."
"Ved at studere de oprindelige strukturer og mekanismer til kræftmål kan det blive muligt at udnytte deres mest særskilte træk til at designe nye, mere selektive terapier."
Prof. Sir David Lane
Hvordan planlægger holdet at bruge denne opdagelse i kampen mod kræft?
"Gruppen sigter nu mod at udnytte DHODHs specifikke membranbindingsevne til bedre at skræddersy deres hæmmere til at tillade mere specifik inhibering af enzymet i kræftceller." Prof. Landreh fortalte MNT.
