Alzheimers: Beskyttelse af 'kraftcenter' af celler kan give ny behandling
Skader på mitokondrier - små kraftstationer inde i celler, der forsyner dem med energi - udløser hændelser, der opstår tidligt i Alzheimers sygdom og kan tilbyde et lovende mål for behandling.
Så konkluderer en ny undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Alzheimers og demens det viser, hvordan oligomert amyloid beta - et meget giftigt protein - forstyrrer mitokondrier.
Undersøgelsen afslører også, hvordan en forbehandling kan beskytte menneskelige hjerneceller mod sådan skade.
”Mitochondria,” siger hovedforfatter Dr. Diego Mastroeni, adjunkt ved Arizona State University i Tempe, “er den største kilde til energi i hjerneceller, og mangler i energimetabolisme har vist sig at være en af de tidligste begivenheder i Alzheimers sygdom. patobiologi. ”
Alzheimers er en ødelæggende sygdom, der ødelægger hjernevæv og frarøver folk deres evne til at tænke, huske, træffe beslutninger, socialisere sig og leve uafhængigt.
Det er den mest almindelige form for demens og den sjette største dødsårsag i USA, hvor mere end 5 millioner mennesker har tilstanden.
Byrden ved Alzheimers sygdom i USA vokser, efterhånden som befolkningen bliver ældre. Omkostningerne ved Alzheimers og andre demensarter stiger fra 259 milliarder dollars til 1,1 billioner dollars mellem 2017 og 2050.
Efterhånden som sygdommen skrider frem, ændrer sygdommen hjernens biologi og kemi, der får nerveceller eller neuroner til at gå under og væv krymper.
Der er i øjeblikket ingen kur eller effektiv behandling, der signifikant bremser fremskridtet af Alzheimers sygdom.
Tegn på tidlig vævsændring vides at være i tog, før adfærdssymptomer på Alzheimers opstår; på trods af nogle stærke teorier forbliver de nøjagtige årsager et mysterium.
Amyloid beta og Alzheimers sygdom
En dominerende teori om oprindelsen af Alzheimers foreslår, at ophobning af klæbrige proteinfragmenter kaldet amyloid beta udligner kæden af begivenheder i hjernen, der fører til sygdommen.
Hovedbeviset til støtte for denne amyloidteori er, at hjernens obduktioner af mennesker, der døde med Alzheimers sygdom, har to karakteristiske typer af unormale proteinakkumuleringer: sammenfiltringer inde i celler og plaques mellem celler.
Disse kendetegn ved Alzheimers er hovedsageligt fundet i hippocampus, neocortex og andre dele af hjernen, der sidder under cortex og er vigtige for tænkning, hukommelse og læring.
Men da forskning har undersøgt dybere i sygdommen og dens mulige årsager, er der opstået problemer med amyloidteorien, siger forfatterne til den nye undersøgelse.
Et problem vedrører inkonsekvenser i beviserne. For eksempel har nogle undersøgelser rapporteret, at på trods af den store tilstedeværelse af amyloidplaques i deres hjerner, viste nogle ældre patienter ingen målbare underskud i tænkning og hukommelse, mens andre patienter med alvorlige Alzheimers-lignende symptomer har vist meget lidt opbygning af unormalt amyloidprotein. .
En anden grund til at sætte spørgsmålstegn ved amyloidteorien er, at eksperimentelle lægemidler, der er målrettet mod amyloid som en måde at behandle Alzheimers på, har vist skuffende resultater i kliniske forsøg og har undladt at standse tilbagegangen.
Disse spørgsmål og problemer har fået forskere til at hævde, at plaques og tangles sandsynligvis opstår i senere stadier af Alzheimers, og at andre udløsere er involveret.
En rolle for mitokondrier?
Mitokondrier er små rum inde i celler, hvor ilt og næringsstoffer omdannes til adenosintrifosfat (ATP), som er den vigtigste kilde til brændstof til cellulær aktivitet.
"Tiår med forskning" har afsløret, at disse cellulære kraftværker adskiller sig mellem Alzheimers hjerner og sunde hjerner.
Dette har ført til den opfattelse, at mitokondrier spiller en vigtig rolle i Alzheimers, ikke kun som bidragsydere, men også som sygdomsdrivende.
Den nuværende debat spænder fra at antyde, at amyloid beta forårsager mitokondriel dysfunktion til at foreslå, at en "kaskade" af mitokondrieændringer "hierarkisk erstatter" udviklingen af amyloid beta.
Et andet argument i debatten foreslår, at en "meget giftig" form for amyloid beta - kendt som oligomere amyloid beta - i Alzheimers sygdom fremskynder det mitokondrielle fald, der forekommer naturligt med alderen.
Den nye undersøgelse, der undersøger virkningen af oligomere amyloid beta på mitokondrier i hjerneceller, giver nyt bevis i denne retning.
Bevis for forstyrrelse af mitokondrier
Til deres undersøgelse ekstraherede Dr. Mastroeni og kolleger pyramidale neuroner fra hippocampus i hjernen hos patienter, der var døde af Alzheimers sygdom.
Pyramidale neuroner er blevet beskrevet som hjernens “movers and shakers” og er vigtige for kognitiv behandling. Hjernesvindende sygdomme som Alzheimers vides uforholdsmæssigt meget at dræbe disse celler.
Da de studerede de hippocampale pyramidale neuroner, fandt forskerne beviser - i form af reduceret ekspression af mange mitokondrielle gener - der tyder på, at deres mitokondrier var blevet forstyrret af oligomert amyloid beta.
De fandt, at den samme reducerede ekspression af mitokondrielle gener opstod, da de eksponerede celler fra en human neuroblastomcellelinie for det toksiske protein.
Andre typer celler - såsom astrocyt- og mikroglia-celler - ekstraheret fra hippocampus fra den samme Alzheimers sygdomsberørte hjerne, viste ikke tegn på nedsat mitokondrier. Astrocyt- og mikrogliaceller yder støtte såsom opretholdelse af kemisk balance og tilførsel af næringsstoffer.
Forbehandling kan beskytte neuroner
I en anden række eksperimenter forbehandlede forskerne humane neuroner i laboratoriet med en forbindelse, der strukturelt ligner CoQ10, som er kendt for at øge ATP og begrænse oxidativ stress, en anden proces, der kan nedbryde mitokondrier.
Da de udsatte de forbehandlede neuroner for oligomer amyloid beta, viste de reducerede tegn på mitokondrieforringelse. De foreslår, at dette resultat kan bane vejen for nye behandlinger for Alzheimers sygdom.
"Denne undersøgelse styrker toksiciteten af oligomere amyloid beta på neuronale mitokondrier og understreger vigtigheden for beskyttende forbindelser for at beskytte mitokondrier mod oligomer amyloid beta-toksicitet."
Dr. Diego Mastroeni
