Kræft: Selv sundt væv er 'fyldt med mutationer'
Kræft udvikler sig på grund af mutationer i vores DNA. Indtil nu har der imidlertid været lidt kendt om, hvordan mutationer opbygges i sundt væv over tid. En ny undersøgelse giver nye detaljer.
Når folk bliver ældre, opbygges der langsomt mutationer i deres DNA. Mutationer i sundt væv er kendt som somatiske mutationer.
Fordi kræft er resultatet af en ophobning af genetiske mutationer, er det afgørende at forstå, hvordan sygdommen starter sin rejse, at forstå, hvordan disse tilføjes over tid.
Denne langsomme, inkrementelle oplagring af mutationer er sandsynligvis også en vigtig del af aldringsprocessen.
Indtil for nylig har det været udfordrende at kortlægge, hvordan somatiske mutationer opfører sig over tid; dette skyldes overvejende tekniske udfordringer.
Et nyt papir, der blev offentliggjort tidligere i ugen i tidsskriftet Videnskab, tager det første dybtgående kig på, hvordan celler muterer og konkurrerer med hinanden i sundt væv i løbet af en levetid.
Kortlægning af mutationer i sunde celler
Forskerne fra Wellcome Sanger Institute og MRC Cancer Unit ved University of Cambridge, begge i Det Forenede Kongerige, prøvede sundt væv fra spiserøret hos ni personer i alderen 20–75 år. Ingen af disse mennesker havde nogen historie med spiserørskræft eller andre medicinske problemer med den del af deres krop.
Dernæst udførte de helgenomsekventering for at kortlægge tilstedeværelsen af muterede celler i disse sunde prøver.
De fandt ud af, at folk i 20'erne til deres overraskelse havde hundreder af mutationer i hver celle. Hos ældre deltagere steg dette tal til mere end 2.000 pr. Celle. Forskerne fandt imidlertid, at kun ændringer i specifikke gener havde en betydelig indvirkning.
Mutationer i nogle gener gav cellerne en konkurrencemæssig fordel, hvilket betyder, at de, som de delte og erobrede, udkonkurrerede celler uden mutationen og koloniserede store pletter af væv; dette skabte et patchwork af mutante celler.
Efter middelalderen kan mere end halvdelen af cellerne i en sund spiserør bære mutationer i kræftgener.
Fælles hovedforfatter, prof. Phil Jones, siger: ”Under mikroskopet så esophagealvævet helt normalt ud - det kom fra raske individer, der ikke havde nogen tegn på kræft. Efter at have studeret genetikken blev vi chokeret over at se, at den sunde spiserør var fyldt med mutationer. Vi opdagede, at når et individ når middelalderen, har de sandsynligvis mere mutation end normale celler. ”
Gravning i kræftrelaterede gener
Forskerne var især interesserede i et muteret gen kendt som TP53. Dette gen er til stede i næsten alle kræft i spiserøret. De fandt ud af, at det allerede var muteret i 5-10 procent af normale celler. Forfatterne mener, at kræft kan udvikle sig fra denne delmængde af celler.
Et andet gen af interesse var NOTCH1-genet, som er essentielt i celledeling. Efter middelalderen havde næsten halvdelen af alle celler mutationer i dette gen.
Faktisk var NOTCH1-mutationer mere udbredte i sundt væv end i spiserørskræft. Dette rejser nye spørgsmål om generens rolle i kræft; i modsætning til den almindelige opfattelse kan NOTCH1-mutanter beskytte mod kræft.
”I årevis har vi sekventeret kræftgenomer og ledt efter gener, der ofte muteres på tværs af patienter. Vi antog, at de almindelige mutationer er dem, der driver kræften, ”forklarer den første fællesforfatter, Dr. Jo Fowler.
"Imidlertid," fortsætter Dr., Fowler, "Nu har vi kigget på normalt væv, vi var overraskede over at finde ud af, at et gen, der almindeligvis var forbundet med spiserørskræft, NOTCH1, var mere muteret i normale celler end kræftceller."
Dette kan ændre den måde, forskere nærmer sig studiet af tumorigenese, som er dannelsen eller produktionen af en tumor eller vækst.
"Disse resultater tyder på, at forskere måske bliver nødt til at genoverveje rollen for nogle kræftgener i lyset af sekventering af normalt væv."
Dr. Jo Fowler
Den nuværende undersøgelse giver en ny måde at tænke på oprindelsen af kræft i spiserøret. Det faktum, at en "sund" spiserør blev vist at være et tæt netværk af mutantceller, der bærer kræftrelaterede genmutationer, kan anspore forskere i nye retninger.
Resultaterne kaster nyt lys over den måde, hvorpå vores celler udvikler sig, når vi bliver ældre. Som fælles hovedforfatter siger Dr. Inigo Martincorena fra Wellcome Sanger Institute: "Det er bemærkelsesværdigt, at vi indtil nu ikke har været opmærksomme på omfanget af dette fænomen."
Dr. Martincorena fortsætter: "Det rejser også mange spørgsmål om, hvordan disse mutationer kan bidrage til aldring og andre sygdomme, hvilket åbner interessante muligheder for fremtidig forskning."
Spotlighten for kræftforskning kan begynde at skifte yderligere mod studiet af sundt væv; Prof. Karen Vousden fra Cancer Research UK, som medfinansierede undersøgelsen, siger: "Som kræftforskere kan vi ikke undervurdere vigtigheden af at studere sundt væv."
