Gennembrud: Forskere retter Alzheimers-genet
Banebrydende forskning viser for første gang, hvordan den mest kendte genetiske risikofaktor for Alzheimers sygdom forårsager tegn i humane hjerneceller. Forskerne formåede også at korrigere genet og slette dets skadelige virkninger.
Den komplekse rolle af apolipoprotein (APOE) genet i udviklingen af Alzheimers er blevet undersøgt grundigt.
For eksempel ved forskere, at det at have en kopi af APOE4-genvarianten øger risikoen for Alzheimers to til tre gange.
Og at have to kopier af denne genetiske variant sætter folk i en 12 gange højere risiko.
Normalt er APOEs rolle at give instruktioner til oprettelse af proteinet med samme navn.
I kombination med fedtstoffer skaber APOE lipoproteiner, som hjælper med at transportere og regulere niveauer af kolesterol gennem vores blodomløb.
Imidlertid synes E4-versionen af genet at være særligt skadelig for hjernen, med flere undersøgelser, der viser, at denne genetiske variant øger risikoen for toksisk amyloid beta og tau-ophobning.
Men hvorfor er det? Hvad gør E4-varianten af dette gen så meget mere skadelig end andre varianter?
Forskere ved Gladstone Institutes i San Francisco, CA, ønskede at finde ud af det. Deres fund er netop blevet offentliggjort i tidsskriftet Naturmedicin.
APOE4 undersøgt i humane celler for første gang
Mere specifikt ønskede forskerne at finde og forstå den fine, men alligevel afgørende forskel mellem E3- og E4-varianterne, der gør APOE4-genet så ødelæggende.
Er det et tilfælde, undrede forskerne, at E4-varianten fik APOE3 til at miste nogle af sine funktioner? Eller er det tilfældet, at mere APOE4 har toksiske virkninger?
Lederforsker Dr. Yadong Huang - professor i neurologi og patologi ved University of California, San Francisco - forklarer vigtigheden af dette spørgsmål.
”Det er grundlæggende vigtigt,” siger han, “at løse dette spørgsmål, fordi det ændrer, hvordan du behandler problemet. Hvis skaden skyldes tabet af et proteins funktion, vil du øge proteinniveauerne for at supplere disse funktioner. "
"Men hvis akkumuleringen af et protein fører til en toksisk funktion, vil du sænke produktionen af proteinet for at blokere dets skadelige virkning."
For at finde ud af modellerede modellerne sygdommen i humane celler og undersøgte effekten af APOE4 på menneskelige hjerneceller for første gang. Dr. Huang forklarer, hvorfor ændring af sygdomsmodellen i sig selv var et stort skridt for Alzheimers forskning.
”Mange lægemidler,” forklarer han, “fungerer smukt i en musemodel, men indtil videre har de alle mislykkedes i kliniske forsøg. En bekymring inden for området har været, hvor dårligt disse musemodeller virkelig efterligner menneskelig sygdom. ”
Af mus og mennesker: Undersøgelse finder forskelle
Dr. Huang og hans team skabte neuroner ved at anvende stamcelle-teknologi på hudceller fra mennesker med Alzheimers, der havde to kopier af APOE4-genet.
Forskerne skabte også hjerneceller ved hjælp af hudceller fra mennesker, der ikke havde Alzheimers og havde to kopier af APOE3-genet.
Forskerne fandt ud af, at APOE4-proteinet i humane hjerneceller har en "patogen konformation" - hvilket betyder, at det har en unormal form, der forhindrer det i at fungere korrekt, hvilket fører til en række sygdomsfremkaldende problemer.
Navnlig “APOE4-udtrykkende neuroner havde højere niveauer af tau-fosforylering”, skriver forfatterne, som ikke var ”relateret til deres øgede produktion af amyloid- [beta] peptider, og [...] de viste GABAergisk neurondegeneration.”
Det er vigtigt, at de også fandt ud af, at "APOE4 øgede [amyloid-beta] -produktionen hos humane neuroner, men ikke hos mus."
"Der er en vigtig artsforskel i effekten af APOE4 på amyloid beta," forklarer den første undersøgelsesforfatter Chengzhong Wang.
”Øget amyloid beta-produktion ses ikke i musneuroner og kan muligvis forklare nogle af uoverensstemmelser mellem mus og mennesker med hensyn til lægemiddeleffektivitet. Dette vil være meget vigtig information for fremtidig lægemiddeludvikling. ”
Chengzhong Wang
Korrigering af det defekte gen
Dernæst ønskede Dr. Huang og teamet at se, om det var tabet af APOE3 eller akkumuleringen af APOE4, der forårsagede sygdommen.
Så de sammenlignede neuroner, der ikke producerede hverken E3 eller E4-varianten af proteinet med celler, der havde APOE4 tilsat.
Førstnævnte fortsatte med at opføre sig normalt, mens tilføjelse af APOE4 førte til Alzheimers-lignende patologier. Dette bekræftede det faktum, at det er tilstedeværelsen af APOE4, der forårsager sygdommen.
Som et sidste trin ledte Dr. Huang og hans team efter måder at rette det defekte gen på.Til dette formål anvendte de en tidligere udviklet APOE4 "strukturkorrektor".
Den såkaldte strukturkorrektor har vist sig i tidligere undersøgelser, ledet af den samme Dr. Huang, at ændre APOE4-strukturen, så den ser ud og opfører sig mere som den uofficielle APOE3.
Anvendelse af denne forbindelse på humane APOE4-neuroner korrigerede defekterne og eliminerede dermed tegn på sygdommen, gendannede den normale cellefunktion og hjalp cellerne med at leve længere.
Forskerne konkluderer:
"Behandling af APOE4-udtrykkende neuroner med en struktur med lille molekyle korrigerede de skadelige virkninger og viste således, at korrigering af den patogene konformation af APOE4 er en levedygtig terapeutisk tilgang til APOE4-relateret [Alzheimers sygdom]."
