ALZHEIMERS: HVORDAN FORSTYRRER TAU HJERNECELLER?

Forskere har fundet en tidligere ukendt mekanisme, hvor protein tau, som er impliceret i Alzheimers sygdom, beskadiger hjerneceller ved at forstyrre deres interne kommunikation.

Forskere forklarer, hvordan tau beskadiger hjerneceller.

Opdagelsen kaster nyt lys over oprindelsen til denne mest almindelige årsag til demens, hvis kendetegn er opbygningen af sammenfiltrede tau-proteinfilamenter i hjernen.

Fundet kunne også føre til nye behandlinger for Alzheimers og andre sygdomme, der gradvis ødelægger hjernevæv, konkluderer forskerne i en artikel om deres arbejde, der nu findes i tidsskriftet. Neuron.

Forskere fra Massachusetts General Hospital (MGH) i Charlestown og Johns Hopkins School of Medicine i Baltimore, MD, ledede undersøgelsen, som satte sig for at undersøge, hvordan tau-protein kan bidrage til hjernecelleskader.

Alzheimers sygdom forsvinder ikke og bliver værre over tid. Det er den sjette mest almindelige dødsårsag hos voksne i USA, hvor anslået 5,7 millioner mennesker har sygdommen.

Præcise årsager til Alzheimers stadig ukendte

Præcis hvad der forårsager Alzheimers og andre former for demens er stadig et mysterium for videnskaben. Bevis tyder på, at en kombination af miljø, gener og livsstil er involveret, hvor forskellige faktorer har forskellige mængder indflydelse hos forskellige mennesker.

De fleste tilfælde af Alzheimers viser ikke symptomer, før folk er i 60'erne og ældre. Risikoen for at få sygdommen stiger hurtigt med alderen efter dette.

Hjernestudier af mennesker med sygdommen - sammen med postmortem analyser af hjernevæv - har afsløret meget om, hvordan Alzheimers forandrer og skader hjernen.

"Aldersrelaterede ændringer" inkluderer: betændelse; svind i nogle hjerneområder; skabelse af ustabile, kortvarige molekyler kendt som frie radikaler; og afbrydelse af cellulær energiproduktion.

Hjernen hos en person med Alzheimers sygdom har også to kendetegn: plaques af amyloidprotein, der dannes mellem celler, og tangles af tau-protein, der dannes inde i cellerne. Den nylige undersøgelse vedrører sidstnævnte.

Ændringer i tau-opførsel

Hjerneceller eller neuroner har interne strukturer kendt som mikrotubuli, der understøtter cellen og dens funktion. De er meget aktive cellekomponenter, der hjælper med at transportere stoffer fra cellekroppen ud til de dele, der forbinder det med andre celler.

I sunde hjerneceller "binder tau-protein normalt mikrotubuli og stabiliserer dem". Tau opfører sig imidlertid forskelligt i Alzheimers sygdom.

Ændringer i hjernens kemi får tau-proteinmolekyler til at komme væk fra mikrorørene og holde sig til hinanden i stedet.

Til sidst danner de løsrevne tau-molekyler lange filamenter eller neurofibrillære tangles, der forstyrrer hjernecellens evne til at kommunikere med andre celler.

Den nye undersøgelse introducerer muligheden for, at Alzheimers sygdom tau forstyrrer endnu en mekanisme, der involverer kommunikation mellem hjernecellens kerne og dens krop.

Kommunikation med cellekerne

Cellekernen kommunikerer med resten af cellen ved hjælp af strukturer kaldet nukleare porer, som omfatter mere end 400 forskellige proteiner og styrer bevægelsen af molekyler.

Undersøgelser af årsagerne til amyotrofisk lateral sklerose, frontotemporal og andre typer demens har antydet, at fejl på disse nukleare porer er involveret på en eller anden måde.

Den nylige undersøgelse afslører, at dyre- og humane celler med Alzheimers sygdom har defekte kerneporer, og at fejlen er knyttet til tau-ophobning i hjernecellen.

"Under sygdomsforhold," forklarer forfatter af medstuderende Bradley T. Hyman, direktør for Alzheimers enhed ved MGH, "det ser ud til, at tau interagerer med den nukleare pore og ændrer dens egenskaber."

Han og hans kolleger opdagede, at tilstedeværelsen af tau forstyrrer den ordnede struktur af nukleare porer, der indeholder det vigtigste strukturelle protein Nup98. I Alzheimers sygdomsceller var der færre af disse porer, og de, der var der, var tilbøjelige til at hænge sammen.

'Mislocalized' Nup98

De observerede også en anden nysgerrig ændring, der involverede Nup98 i Alzheimers sygdom hjerneceller. I celler med aggregeret tau blev Nup98 ”mislokaliseret” i stedet for at blive i den nukleare pore.

De afslørede, at denne funktion var mere overdrevet i hjernevæv hos mennesker, der var døde med mere ekstreme former for Alzheimers sygdom.

Til sidst, da de tilføjede menneskelig tau til levende kulturer af gnaverhjerneceller, fandt forskerne, at det forårsagede misfokalisering af Nup98 i cellelegemet og forstyrrede transporten af molekyler ind i kernen.

Dette var tegn på en "funktionel sammenhæng" mellem tilstedeværelsen af tau-protein og skade på den nukleare transportmekanisme.

Forfatterne bemærker dog, at det ikke er klart, om den Nup98-tau-interaktion, der blev afdækket i undersøgelsen, kun forekommer på grund af sygdom, eller om det er en normal mekanisme, der opfører sig ekstremt under sygdomsforhold.

De konkluderer: