'NATURLIGT INSEKTICID' DRæBER AVANCEREDE PROSTATACANCERCELLER

Et af kendetegnene ved avanceret prostatacancer er et defekt PTEN-tumorundertrykkende gen. Efter screening af forbindelser for deres virkning på celler, der mangler PTEN, har forskere opdaget, at et naturligt insekticid kaldet deguelin kan dræbe sådanne celler ved at afbryde deres energiforsyning.

Forskere afslører, hvordan et 'naturligt insekticid' kan ødelægge avancerede prostatacancerceller.

Deguelin tilhører en klasse lægemidler kendt som mitokondriehæmmere. Lægemidlerne blokerer mitokondriers virkning.

Mitokondrier er de små rum inde i celler, der omdanner glukose i cellen til molekyler af adenosintrifosfat (ATP), der tjener som energienheder til brændstof til de forskellige funktioner i cellen.

Forskere ved Cold Spring Harbour Laboratory i New York fandt ud af, at behandling af celler, der mangler PTEN, med nogle typer mitokondriehæmmere, fik cellerne til at bruge glukose fra deres miljø til at fremstille ATP og derefter transportere det ind i deres mitokondrier for at bevare dem.

Det er som om celler uden PTEN, forklarer studieleder Lloyd Trotman, professor ved Cold Spring Harbour Laboratory, til at ”forbruge store mængder glukose” for at hjælpe deres mitokondrier med at overleve. De gør dette til det punkt, hvor de løber tør for brændstof og dør.

Forskerne beskriver deres arbejde - som omfattede brugen af en genetisk musemodel af metastatisk prostatacancer, der blev udviklet af Prof. Trotmans gruppe - i en artikel, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Cellerapporter.

De antyder, at deres fund viser, at visse mitokondriehæmmere som deguelin - og en anden, som de identificerede kaldet rotenon - måske er i stand til at dræbe prostatacancerceller uden at skade sunde celler.

De bemærker dog også, at timing og betingelser skal være lige rigtige - for eksempel ville stoffet ikke fungere, hvis glukoseniveauerne er høje.

”Håbet er,” forklarer prof. Trotman, “at omhyggelig tidsbestemt administration af disse lægemidler kan skabe et meget bedre vindue med selektiv drab.”

Prostatacancer og tumorundertrykkere

Efter hudkræft er prostatacancer den mest almindelige kræft hos mænd i USA, hvor anslået 161.360 mennesker i 2017 opdagede, at de havde sygdommen.

I langt de fleste tilfælde diagnosticeres prostatacancer, før sygdommen er begyndt at sprede sig. Mens kræften er i denne lokaliserede tilstand, er den meget lettere at behandle, og den 5-årige overlevelsesrate er tæt på 100 procent.

Men når først kræften er blevet metastatisk - det vil sige, den har spredt sig og oprettet nye tumorer i andre dele af kroppen - er det meget sværere at behandle.

For mænd diagnosticeret med metastatisk eller avanceret prostatacancer er den gennemsnitlige 5-årige overlevelsesrate 29 procent.

I deres undersøgelsespapir bemærker forfatterne, at et ”kendetegn ved avanceret prostatakræft” er, at to tumorsuppressorgener - PTEN og p53 - ikke fungerer korrekt, fordi de er muterede.

Når tumorsuppressorgener fungerer ordentligt, ”bremser de celledeling”, reparerer ødelagt DNA og udløser programmeret celledød.

Defekte tumorundertrykkelsesgener udfører på den anden side ikke disse funktioner og giver anledning til defekte celler, der kan vokse ukontrollabelt og forårsage kræft.

Deguelin stoppede kræftprogression

Prof. Trotman og kolleger antyder, at af de 3 millioner mænd i USA, der har prostatakræft, "bærer ca. 100.000 kræftformer med co-mutation af [PTEN og p53]."

Dette "fik" dem til at lede efter lægemidler, der muligvis virker specifikt mod prostatacancer, der bærer muteret PTEN og p53.

Men fordi "flere undersøgelser" har vist, at kun tab af p53 ikke giver anledning til prostatakræft, besluttede de at fokusere på PTEN.

Forskerne begyndte undersøgelsen med at køre en række eksperimenter ved hjælp af celler med og uden PTEN.

De fandt ud af, at deguelin havde kapacitet til at dræbe begge typer celler, men den nødvendige dosis til at dræbe celler med PTEN (den normale cellemodel) var 500 gange højere end den dosis, der kræves for at dræbe celler uden PTEN (kræftcellemodellen).

De opdagede også, at stoffet havde en meget stærkere effekt på cellerne uden PTEN, fordi deres mitokondrier indtog ATP "i stedet for at producere det."

”Det er nøjagtigt det modsatte,” siger prof. Trotman, “hvad mitokondrier skal gøre. Mitokondrier antages at generere ATP i resten af cellen. ”

Endelig, da de derefter testede deguelin i deres musemodel af "dødelig" metastatisk prostatacancer, fandt forskerne, at det stoppede kræftfremgangen.

Lægemiddel kræver lave glukoseniveauer

Forskerne antyder, at den "sårbarhed", som deres resultater har identificeret i PTEN-mangelfulde celler, kan bane vejen for "meget selektiv målretning mod uhelbredelig" prostatacancer ved hjælp af mitokondriehæmmere.

Metformin, det bredt ordinerede diabeteslægemiddel, er også en mitokondriehæmmer og testes allerede i kliniske forsøg som en anticancerbehandling.

Forfatterne bemærker, at i tilfælde af prostatacancer synes behandling med metformin at reducere sygdomsdødsfald, men ikke forekomst.

"Dette antyder," tilføjer de, "at metformin fortrinsvis kan målrette mod aggressiv [prostatakræft]," og der er i øjeblikket forsøg, der forsøger at finde ud af dette. De foreslår, at deres nye fund "bidrager til denne indsats."

De bemærker imidlertid, at deres undersøgelse også antyder, at en af de betingelser, der er nødvendige for, at mitokondriehæmmere har "maksimal selektiv dræbende" magt, er "udtømning af tumorcellens glukoseforsyning."

Dette ville indikere behovet for et behandlingsscenarie, der er modsat diabetes, hvor metformin tages lige efter et måltid, når blodsukkerniveauet er højt.

Forfatterne konkluderer: