Hjertesvigt: Nyt lægemiddel kan standse sygdommen og forbedre hjertefunktionen
Hjertesvigt opstår, når hjertet mister sin evne til at pumpe blod effektivt. Nuværende behandlinger kan bremse eller stoppe sygdommen med at blive værre, men de kan ikke komme tilbage. Nu har forskere designet et molekyle, der ikke kun kunne bremse hjertesvigt, men også forbedre hjertets blodpumpeevne.
Forskerne i Brasilien og USA, der udviklede og testede det eksperimentelle lægemiddel, har kaldt det "SAMβA", hvilket er en forkortelse for "selektiv antagonist for mitofusin 1-β2PKC-forening."
Da forskerne gav det til rotter med hjertesvigt, stoppede molekylet ikke kun sygdommen i at udvikle sig, men reducerede også sværhedsgraden ved at forbedre hjertemuskelens evne til at trække sig sammen.
Journalen Naturkommunikation har nu offentliggjort et papir om, hvordan forskerne udviklede SAMβA og testede det på hjerteceller og gnavermodeller af hjertesvigt.
"Lægemidlerne, der anvendes i øjeblikket," siger den første undersøgelsesforfatter Julio C. B. Ferreira, der er professor ved Biomedicinsk Institut ved University of São Paulo i Brasilien, "standser sygdommens progression, men får den aldrig til at trække sig tilbage."
SAMβA virker ved at blokere en specifik interaktion mellem proteinerne mitofusin 1 (Mfn1) og beta II proteinkinase C (β2PKC), hvis tilknytning forringer mitokondrier i hjertemuskelceller, hvilket får cellerne til at dø. Mitokondrier er små rum inde i cellelegemer, der får de kemiske energiceller til at fungere og leve.
"Vi viste, at ved at regulere denne specifikke interaktion kunne vi både standse progressionen og få sygdommen til at trække sig tilbage til et mindre alvorligt stadium," forklarer professor Ferreira.
Hjertesvigt og årsager
Ifølge de seneste tal fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) var der i 2016 omkring 5,7 millioner mennesker i USA, der levede med hjertesvigt.
Kroppens organer og væv kræver en konstant tilførsel af ilt- og næringsrige blod for at fungere og forblive ved godt helbred.
Hjertesvigt opstår, når hjertets evne til at pumpe blod ikke svarer til kroppens behov.
I et sundt hjerte trækker hjertemusklen sig sammen og pumper frisk iltet blod ind i aorta, hvorfra den bevæger sig til resten af kroppen.
Hos en person med hjertesvigt er hjertemusklen svag eller beskadiget og trækker sig ikke helt sammen, hvilket efterlader noget blod tilbage i organet.
Mennesker med hjertesvigt føler sig ofte trætte og trætte og kan opleve åndenød, når de går rundt i deres hverdag. De kan også kæmpe for at trække vejret, når de ligger ned, og de kan tage på i vægt på grund af hævelse i mave, ankler, fødder eller ben.
De mest almindelige årsager til hjertesvigt er sygdomme og tilstande, der svækker eller skader hjertet. Disse inkluderer koronararteriesygdom, hjerteanfald, forhøjet blodtryk og diabetes.
SAMβA 'er selektiv'
Svigtende hjerter overproducerer proteinet β2PKC. Tidligere arbejde fra nogle af forskerne i Brasilien havde vist, at blokering af proteinet forbedrede hjertefunktionen hos mennesker med hjertesvigt.
Men mens β2PKC-hæmmeren, som de brugte forbedret hjertefunktion, stoppede det også proteinet i at gøre andre ting, der hjælper hjertet.
Hvad den nye undersøgelse viser er, at SAMβA “er mere selektiv.” Det blokerer kun en specifik interaktion, og det er den, som β2PKC har med Mfn1 - den, der påvirker mitokondriernes funktion. Det påvirker ikke β2PKCs andre interaktioner.
For at vise dette udførte holdet en række tests i celler, gnavere og prøver af hjertevæv fra mennesker med hjertesvigt.
Det afslører, at β2PKC bygger op på den ydre væg af mitokondrier og kemisk ændrer funktionen af Mfn1 ved at tilføje en fosfatgruppe til den. Dette fører til "opbygning af fragmenteret og dysfunktionel mitokondrier i hjertesvigt," bemærker forfatterne til undersøgelsen.
Forskere kalder den proces, hvorigennem β2PKC ændrer Mfn1-phosphorylering, og det er en af de "mest almindelige" mekanismer i celler til at ændre proteiners funktion.
Holdet eksperimenterede med forskellige forbindelser for at finde kandidatmolekyler, der kunne blokere denne interaktion mellem β2PKC og Mfn1 for at forhindre den efterfølgende skade på mitokondrier.
De identificerede seks molekyler, der kunne blokere β2PKC-Mfn1-interaktionen, men af disse var det kun SAMβA, der gjorde det på en måde, der ikke påvirkede β2PKCs andre interaktioner.
Test ved hjælp af humane hjerteceller viste, at SAMβA, ligesom de lægemidler, der allerede er i brug til behandling af hjertesvigt, kunne bremse sygdommens progression.
Men i modsætning til konventionelle behandlinger, hvoraf mange har eksisteret siden 1980'erne, gik SAMβA et skridt videre: det forbedrede hjertecellernes evne til at trække sig sammen, hvilket er vigtigt for effektiv pumpning af blod.
Forskerne observerede, at SAMβA også reducerede en markør for oxidativ stress i hjertecellerne. Oxidativ stress kan udløse celledød, hvis cellen ikke kan forsvare sig mod den.
I et sidste sæt tests inducerede holdet hjertesvigt hos rotter ved at provokere et hjerteanfald. I modsætning til rotterne, der fik placebo, stoppede de, der modtog SAMβA, tegn på hjertesvigt og viste forbedring i hjertefunktionen.
For at gøre fremskridt hen imod en klinisk behandling skal andre hold nu teste molekylet uafhængigt. Der er også behov for at kontrollere dets kompatibilitet med andre lægemidler til hjertesvigt.
”Validering og reproduktion af vores fund af andre grupper er afgørende for processen med at udvikle SAMβA til brug ved behandling af hjertesvigt. Vi vil søge partnere i den private og offentlige sektor til dette formål. ”
Prof. Julio C. B. Ferreira
