Hvordan fremmer et proteins 'onde tvilling' kræftvækst?
Proteinet p53 spiller en vigtig rolle for at forhindre kræft i at dannes og spredes, men en mutant version af det fortryder let alt dets gode arbejde. En ny undersøgelse undersøger, hvordan dette sker, og ser på de kliniske implikationer af denne interaktion.
Det p53 genet fremmer ekspressionen af p53-proteinet, som hjælper med at opretholde cellulær sundhed og har en beskyttende rolle mod dannelsen af kræft.
Forskere har imidlertid fundet ud af, at mange former for human kræft præsenterer mutationer af p53-proteinet.
For nylig har specialister fra Walter og Eliza Hall Institute of Medical Research i Melbourne og University of Melbourne, begge i Australien, undersøgt rollen som muteret p53 i udviklingen af kræft.
Dr. Brandon Aubrey, Prof. Andreas Strasser, Dr. Gemma Kelly, Prof. Gordon Smyth og Dr. Yunshun Chen ledede denne komplekse undersøgelse, hvis resultater nu vises i tidsskriftet Gener og udvikling.
"[Proteinet] p53 spiller en kritisk rolle i mange veje, der forhindrer kræft, såsom reparation af DNA eller dræbning af celler, hvis de har uoprettelig DNA-beskadigelse," forklarer Dr. Kelly.
”Genetiske defekter i p53 findes i halvdelen af alle kræftformer hos mennesker, men nøjagtigt hvordan disse ændringer forstyrrer p53-funktionen har længe været et mysterium,” tilføjer hun.
'De mutante proteiner er listige'
Sunde p53-proteiner beskytter kroppen mod kræft enten ved at beskytte cellesundheden og reparere DNA-skader, der kan føre til udvikling af kræft eller ved simpelthen at ødelægge de celler, der er ude af reparation.
Normalt, bemærker Dr. Kelly, at hver celle bærer to kopier af p53 gen. Nogle gange kan en af disse kopier dog mutere, hvilket fører til produktion af unormale p53-proteiner.
”Tidligt under kræftudvikling kan en kopi af genet gennemgå en pludselig og permanent ændring gennem mutation, mens den anden kopi af genet forbliver normal. Dette resulterer i, at cellen fremstiller en blanding af normale og mutante versioner af p53-proteinet, ”forklarer forskeren.
I deres undersøgelse fandt forskerne, at det mutante p53-protein blokerer den beskyttende aktivitet af det normale p53-protein.
"Vi fandt ud af, at det mutante p53-protein kan binde til og 'tackle' det normale p53-protein og blokere det for at udføre beskyttende roller såsom DNA-reparation," siger Dr. Kelly. "[Dette] gør cellen mere tilbøjelig til at gennemgå yderligere genetiske ændringer, der fremskynder tumorudvikling."
Imidlertid er hele billedet meget mere komplekst. Mutant p53 forhindrer ikke regelmæssig p53 i at udføre al sin normale aktivitet. I stedet blokerer den "onde tvilling" kun bestemte veje, så normal p53 ikke længere er i stand til at forsvare cellulær sundhed, men kan stadig "fodre" kræfttumorer, når de først vises.
”De mutante proteiner er listige: mens de forhindrer p53 i at aktivere veje, der beskytter mod kræft, tillader de stadig p53 at aktivere veje, der fremmer tumorvækst. p53s rolle i kræft er helt klart mere kompliceret, end vi havde forventet. ”
Dr. Gemma Kelly
Det er uklart, hvordan p53 fungerer inden for tumorer
"Forskere har diskuteret, hvordan mutant p53 bidrager til udviklingen af kræft i årtier," bemærker professor Strasser. ”En lejr hævder, at mutant p53 virker ved at” tackle ”det normale protein og blokere dets naturlige beskyttende roller. Den anden lejr hævder, at mutant p53 bliver 'skurk' og udfører nye roller, der fremmer tumorudvikling, 'siger han.
Undersøgelsens resultater bringer nu det videnskabelige samfund meget tættere på at forstå, hvordan mutant p53 understøtter kræftvækst ved at vise, at nøglefaktoren er dets interaktion med dens beskyttende "dobbelt".
”Vores arbejde”, tilføjer Prof. Strasser, “viser tydeligt, at” tackling ”af normal p53 er mest signifikant under kræftudvikling. Dette deaktiverer selektivt visse, men ikke alle normale funktioner i p53. ”
Forskerne indrømmer dog, at de bliver nødt til at gennemføre yderligere undersøgelser for at forstå, hvordan p53 fungerer inden for allerede etablerede kræfttumorer, da dette vil have en vigtig betydning for udviklingen af bedre terapier fremover.
”Etablerede tumorer har ofte mistet den normale kopi af deres p53 gen og producerer kun mutant p53-protein, ”forklarer Dr. Kelly.
”Hvis mutant p53 virker ved at tackle normal p53, så spiller det muligvis ikke længere en rolle i etablerede tumorer, hvor der ikke produceres normal p53,” spekulerer hun og bemærker, “Dette vil betyde, at lægemidler, der blokerer mutant p53, ikke har nogen klinisk fordel. ”
"Omvendt," siger hun, "hvis mutant p53 har nye, kræftfremmende aktiviteter i etablerede tumorer, kan et lægemiddel, der specifikt blokerer mutant p53, være gavnligt for behandling af tusinder af patienter."
