Forskere opdager anti-aging potentiale i gammelt lægemiddel
Kliniske forsøg er i gang for at teste, om rapamycin, et lægemiddel, der har fungeret som en immunundertrykker i årtier, også kunne behandle kræft og neurodegeneration. Forskere er også interesserede i at udforske dets anti-aging egenskaber.
Rapamycin får sit navn fra Rapa Nui, det oprindelige udtryk for påskeøen. I 1960'erne gik forskere til øen på jagt efter nye antimikrobielle stoffer. De fandt ud af, at øens jord indeholder bakterier, der indeholder "en forbindelse med bemærkelsesværdige svampedræbende, immunsuppressive og antitumor egenskaber."
I mange år har forskere troet, at rapamycin udøver det meste af sin effekt ved at blokere det passende navngivne mekaniske mål for rapamycin (mTOR). Imidlertid mistænkte de også, at stoffet muligvis fungerer gennem mere end bare denne cellesignalvej.
Nu, ved at afdække et andet cellemål for rapamycin, tilbyder en nylig undersøgelse værdifuld indsigt i lægemidlets potentiale som et neurobeskyttende, anti-aging middel.
Det andet mål er et protein kaldet transient receptor potential mucolipin 1 (TRPML1). Målretning mod TRPML1 ser ud til at anspore en genbrugsproces, der stopper celler, der tilstopper affald og defekte proteiner.
Akkumulering af defekte proteiner i celler er et kendetegn ved aldring. Det er også et kendetegn for Alzheimers, Parkinsons og andre neurodegenerative sygdomme.
Undersøgelsen er et arbejde fra forskere ved University of Michigan i Ann Arbor og Zhejiang University of Technology i Kina. De rapporterer deres resultater i en nylig PLOS Biologi papir.
Den vigtigste undersøgelsesforsker er Haoxing Xu, der fører tilsyn med et laboratorium i Institut for Molekylær, Cellulær og Udviklingsbiologi ved University of Michigan.
”Identifikationen af et nyt mål for rapamycin giver et indblik i udviklingen af den næste generation af rapamycin, som vil have en mere specifik effekt på neurodegenerativ sygdom,” siger co-lead study author Wei Chen, der arbejder i Xus laboratorium.
Rapamycin og autofagi
Siden opdagelsen af rapamycin har dets forskellige anvendelser som en immunundertrykker strakt sig fra at forhindre immunafstødning af organtransplantationer til belægningen af stenter, der støtter åbne kranspulsårer.
Food and Drug Administration (FDA) har også godkendt adskillige rapamycinderivater eller "rapalogs" til kliniske forsøg for at evaluere deres effektivitet til at målrette kræftceller og behandle neurodegenerative sygdomme. Derudover har undersøgelser af pattedyr, fluer og andre organismer vist, at rapamycin kan forlænge levetiden.
Når rapamycin blokerer mTOR, standser det cellevækst. Derfor er lægemiddeludviklere interesseret i dets potentiale som et middel mod kræft, fordi ukontrolleret vækst af celler er et primært træk ved kræft.
Dog blokerer mTOR også autophagy i bevægelse. Autophagy er en anden celleproces, der rydder væk og genbruger beskadigede cellekomponenter og proteiner, der har den forkerte form og ikke fungerer korrekt.
Autophagy afhænger af cellegenvindingsrum kaldet lysosomer for at nedbryde affaldsmaterialerne i molekylære byggesten, som cellen kan bruge igen.
”Lysosomets hovedfunktion er at opretholde celleens sunde tilstand, fordi det nedbryder de skadelige ting i cellen,” forklarer forfatter Xiaoli Zhang, der er co-lead-undersøgelse, som også arbejder i Xus laboratorium.
"Under stressforhold," tilføjer hun, "autofagi kan føre til [...] celleoverlevelse ved at nedbryde dysfunktionelle komponenter og tilvejebringe byggestenene i celler, såsom aminosyrer og lipider."
TRPML1 og lysosomer
TRPML1 er et protein, der sidder på lysosomernes overflade og fungerer som en kanal for calciumioner. Den formidler signaler, der styrer lysosomernes funktion.
Holdet brugte en “lysosom patch clamp” til at undersøge rollen som TRPML1. Denne meget sofistikerede teknik giver forskere mulighed for at observere kanalens funktion. Holdet brugte kulturer af pattedyrsceller og humane celler i deres undersøgelse.
Ved hjælp af patchklemmen kunne holdet vise, at rapamycin var i stand til at åbne TRPML1-kanalen i cellernes lysosomer uafhængigt af mTOR. Det gjorde ikke noget, om mTOR var aktiv eller inaktiv; effekten var den samme.
Forskerne fandt også, at rapamycin ikke kunne udløse autofagi i celler, der manglede TRPML1. Dette viste, at rapamycin havde brug for TRPML1 for at forbedre autofagi.
Forfatterne konkluderer, at "identifikation af TRPML1 som et yderligere [rapamycin] mål, uafhængigt af mTOR, kan føre til en bedre mekanistisk forståelse af [rapamycins] virkninger på cellulær clearance."
"Vi tror, at lysosomal TRPML1 kan bidrage væsentligt til de neurobeskyttende og anti-aging effekter af rapamycin," siger Chen.
”Uden denne kanal får du neurodegeneration. Hvis du stimulerer kanalen, er det anti-neurodegeneration. ”
Haoxing Xu
