Hvilken rolle spiller hjernelipider i Parkinsons sygdom?
Ny forskning ser på hjernens lipider for at identificere et nyt terapeutisk mål for Parkinsons sygdom.
Parkinsons sygdom er en neurodegenerativ tilstand, der rammer omkring en halv million mennesker i De Forenede Stater, ifølge National Institutes of Health.
Et af de vigtigste kendetegn ved denne tilstand er opbygningen af alfa-synuclein, en type protein, der dannes til giftige plaques, i hjernen.
Tidligere i år en undersøgelse, der blev vist i tidsskriftet Aldringens neurobiologi foreslog, at der kan være en forbindelse mellem niveauerne af visse hjernelipider eller fedtmolekyler og udviklingen af Parkinsons sygdom.
Nu undersøger et team af specialister fra Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School, begge i Boston, MA, sammenhængen mellem hjernens lipider og neurodegeneration.
”Folk har i mange år været opmærksomme på en vis forbindelse mellem Parkinsons sygdom og hjernens lipider,” siger den nye undersøgelses hovedforfatter Saranna Fanning, Ph.D., fra Brigham og Women's Hospital.
I den nuværende undersøgelse viser forskerne imidlertid, at der er en forbindelse mellem fedtsyrer til stede i hjernen og opbygningen af alfa-synuclein.
”Gennem denne samarbejdsindsats, der begynder med gærmodeller i Lindquist-laboratoriet og i Selkoe- og Dettmer-laboratorierne, der udnytter rottekortikale neuroner og humane kortikale neuroner, har vi identificeret en vej og et terapeutisk mål, som ingen har forfulgt før,” siger Fanning .
Forskerne rapporterer deres resultater i et studieoplæg, der vises i tidsskriftet Molekylær celle.
Identifikation af et nyt terapeutisk mål
Forskerne arbejdede med lipider og fedtsyrer i forskellige modeller, fra gærkulturer til humane celler for at se, hvordan de kunne interagere med alfa-synuclein.
Fanning og kolleger gennemførte først upartisk lipidomisk profilering, en proces, der involverer vurdering af lipider og fedtsyreændringer i gær, som de havde konstrueret til at producere alfa-synuclein-proteinet.
På dette stadium fandt forskerne, at den alfa-synuclein-udtrykkende gær viste en stigning i en komponent i den neutrale lipidvej, nemlig oliesyre, en fedtsyre.
Holdet var i stand til at replikere denne observation i både gnaver- og humane neuronmodeller, herunder cellelinjer, som de stammer fra mennesker med Parkinsons sygdom.
”Det var fascinerende at se, hvordan overskud [alfa-synucleinprotein] havde så konsekvente virkninger på den neutrale lipidvej på tværs af modelorganismer, fra simpel bagegær og dyrkede gnaverneuroner til celler afledt af PD-patienter, der bærer ekstra kopier af [alfa-synuclein ] i deres genom. ”
Medforfatter Ulf Dettmer
”Alle vores modeller pegede tydeligt på oliesyre som en formidler af [alfa-synuclein] toksicitet,” tilføjer Dettmer.
Efter disse fund ledte forskerne også efter markører for neurotoksicitet i de modeller, de arbejdede med. Deres mål var at finde et middel til at målrette mod giftige elementer for potentielt at forhindre udviklingen af Parkinsons sygdom.
Et enzym kaldet stearoyl-CoA-desaturase (SCD) spiller en nøglerolle i produktionen af oliesyre blandt andre fedtsyrer. At blokere dette enzym, troede holdet, i sidste ende kunne hjælpe med at beskytte mod mekanismer for neurodegeneration.
Efterforskerne bemærker, at forskere kender til og bruger mange SCD-hæmmere, selvom disse endnu ikke har godkendelse til klinisk brug uden for forskningslaboratorier.
De håber, at hvis fremtidige undersøgelser giver yderligere bevis for at understøtte fedtsyrer som et terapeutisk mål for Parkinsons sygdom, kan sådanne hæmmere til sidst blive fokus for kliniske forsøg.
“Identifikationen af SCD som et enzym, der bidrager til alfa-synuklein-medieret lipidændring og neurotoksicitet, giver en unik mulighed for små-molekylære terapier til at hæmme enzymet i modeller af [Parkinsons sygdom] og i sidste ende i humane sygdomme, ”Bemærker medforfatter Dennis Selkoe.
