'Spontan kemi' kan føre til Alzheimers
På trods af årtiers forskning har Alzheimers sygdom stadig mange mysterier. En nylig undersøgelse spørger, om spontane ændringer i kemien af proteiner kan hjælpe med at forklare de neurologiske kendetegn ved Alzheimers.
Alzheimers sygdom er den mest almindelige form for demens; det berører i øjeblikket anslået 5,5 millioner mennesker i USA.
Som det ser ud, er der ingen kur, og forskere forsøger stadig at få fat i, hvad der får Alzheimers til at kryds.
Hovedfokus for medicinsk forskning har været plaques og tangles, de proteinbaserede markører for Alzheimers hjerne.
En nylig artikel, offentliggjort i ACS Central Science, spørger, om disse funktioner kan forekomme på grund af det, de kalder "spontan kemi."
Plader og sammenfiltringer
Plaques består af et protein kaldet beta-amyloid. Normalt fjernes dette protein af celler, men i Alzheimers hjerne klæber det sammen i klumper mellem nerveceller.
Et protein kaldet tau danner neurofibrillære tangles, som udvikler sig inde i hjerneceller. Tau er forbundet med mikrotubuli, som er lange, tynde, rørformede strukturer, der understøtter cellen.
I Alzheimers ændres tau, og mikrotubuli kan ikke dannes korrekt; i stedet danner de snoede filamenter.
På trods af en relativt god forståelse af proteinmarkørerne ved Alzheimers er det stadig ikke klart, hvorfor de udvikler sig.
Som professor Ryan R. Julian, den ledende forsker i den aktuelle undersøgelse, forklarer, “Den dominerende teori, der er baseret på opbygning af beta-amyloid, har eksisteret i årtier, og snesevis af kliniske forsøg baseret på denne teori er blevet forsøgt, men alle har fejlet. ”
Lysosomal opbevaring
Selv om plaques og tangles næsten er husstandsnavne, er et andet aspekt af Alzheimers sygdom mindre kendt: lysosomal opbevaring.
Lysosomer, der findes i celler, er i det væsentlige poser med enzymer. De fungerer som et cellulært bortskaffelsessystem ved at hugge gamle eller ødelagte proteiner op og sende komponentdelene til genbrug.
Nogle gange mislykkes lysosomer - hvis genetiske mutationer interfererer med konstruktionen af nogen af deres enzymer, producerer det lysosomale opbevaringssygdomme.
Under disse sjældne tilstande trænger proteiner ind i lysosomer, der skal nedbrydes, men fordi det relevante enzym er defekt eller ikke-eksisterende, forbliver proteinerne simpelthen placeret inde i lysosomet og forhindrer det i at fungere. Cellen bemærker denne fejl og skaber et nyt lysosom. Hvis den ene også fejler, gentages processen.
Over tid bliver cellen fyldt med defekte lysosomer og dør. Hvis dette sker i neuroner - som ikke deler sig - når de dør, erstattes de ikke.
"Hjernen hos mennesker, der har lysosomal opbevaringsforstyrrelse [...], og hjernen hos mennesker, der har Alzheimers sygdom, er ens med hensyn til lysosomal opbevaring."
Prof. Ryan R. Julian
Ifølge undersøgelsens forfattere inkluderer disse ligheder "produktiv opbevaring af mislykkede lysosomale legemer, ophobning af senile plaques og dannelse af neurofibrillære tangles."
De fortsætter: "Faktisk er det umuligt at skelne mellem elektronmikroskopi af lysosomalagring (i neuroner) mellem de to sygdomme."
Subtil, spontan kemi
Forskerne fra University of California, Riverside, mener, at beta-amyloid og tau gennemgår kemiske ændringer, der forhindrer lysosomer i at nedbryde dem; specifikt gennemgår de isomerisering eller epimerisering.
I begge disse kemiske ændringer, som kan forekomme spontant, ændres aminosyrerne, der udgør proteinerne.
Ændringerne er subtile, men de er nok til at forhindre, at meget specifikke enzymer nedbryder dem. Prof. Julian forklarer, at det er "som at prøve at montere en venstrehåndet handske på din højre hånd."
Spontane kemiske ændringer forekommer mest sandsynligt i proteiner med lang levetid, såsom dem der er involveret i Alzheimers.
Selvom forskere ved, at beta-amyloid og tau oplever disse ændringer, ifølge professor Julian, "Ingen har nogensinde set på, om disse ændringer kunne forhindre lysosomerne i at være i stand til at nedbryde proteinerne."
Det er vigtigt, at lysosomal opbevaring finder sted inden dannelsen af plaques, som forfatterne mener antyder, at lysosomdysfunktion måske spiller en kausal rolle.
Isomerer og epimerer
Ved hjælp af massespektrometri og væskekromatografi demonstrerede forskerne, at isomeriserede eller epimeriserede versioner af beta-amyloid og tau, som forudsagt, ikke blev nedbrudt af lysosomale enzymer.
De kørte også tests i lysosomer fra levende museceller. Igen var de kemisk ændrede proteiner uigennemtrængelige for lysosomernes enzymatiske kræfter.
”Langlivede proteiner bliver mere problematiske, efterhånden som vi bliver ældre, og de kan redegøre for den lysosomale opbevaring set i Alzheimers […]. Hvis vi har ret, ville det åbne nye muligheder for behandling og forebyggelse af denne sygdom. ”
Prof. Ryan R. Julian
Forfatterne håber, at denne friske tilgang en dag kan generere en ny bølge af Alzheimers medicin.
Prof. Julian mener, at opbevaring af lysosom kan forhindres ved at genanvende proteinerne “, så de ikke sidder længe nok til at gennemgå disse kemiske modifikationer. I øjeblikket er der ingen lægemidler tilgængelige til at stimulere denne genanvendelse. ”
Denne undersøgelse giver ny indsigt i, hvordan og hvorfor Alzheimers sygdom kan begynde. Men fordi dette er første gang en undersøgelse har undersøgt lysosomal opbevaring og spontane kemiske ændringer i tau og beta-amyloid, vil det tage et stykke tid, før det fører til en effektiv intervention.
