Forskere har muligvis fundet 'det bedste tidspunkt' at administrere kemo-lægemidler
Den bedste tid på dagen til at give kemoterapimedicinen cisplatin til mennesker med kræft kan være, når deres sunde væv har travlt med at reparere beskadiget DNA, ifølge ny forskning om biologiske ure og DNA-reparation.
Undersøgelsen, der nu blev offentliggjort i PNAS, er den første til at kortlægge DNA-reparation i sin helhed af et pattedyrs genom i løbet af 24 timer efter behandling med cisplatin.
Forskerne bag undersøgelsen kortlagde DNA-reparation i et musegenom og identificerede specifikke gener og timings.
"Vi fandt," forklarer seniorundersøgelsesforfatter Aziz Sancar, der er professor i biokemi og biofysik ved University of North Carolina i Chapel Hill, "[at] der er tæt på 2.000 gener, hvoraf forskellige dele repareres på forskellige tidspunkter af dagen, afhængigt af genet. ”
For en mus ser det ud til, at den travleste tid til DNA-reparation i sundt væv er før daggry og før skumring.
DNA-reparation og biologiske ure
Prof. Sancar - der vandt Nobelprisen i kemi i 2015 for sit arbejde med "mekanistiske studier af DNA-reparation" - mener, at vi kan forbedre kræftbehandlinger ved bedre at forstå, hvordan DNA-reparation og biologiske ure fungerer sammen "i hele genomet og i forskellige organer. ”
Alle organismer har biologiske ure i form af specifikke proteiner inde i hver celle i næsten ethvert organ og væv.
De gener, der koder for og kontrollerer biologiske urproteiner, er ens inden for en bred vifte af arter - fra svampe til frugtfluer og mus til mennesker.
De regulerer alle de biologiske processer, der følger et cirka 24-timers daglig mønster eller døgnrytme, og de er afgørende for sund funktion af organer og væv.
På nuværende tidspunkt ved vi dog kun lidt om samspillet mellem biologiske urgener og andre molekylære processer, såsom DNA-reparation, som foregår hele tiden i kroppen, da det forsvarer sig mod DNA-skader - som det, der er forårsaget af ultraviolet lys .
Cisplatin og kronoterapi
Cisplatin er et kemoterapimedicin, der er meget anvendt til behandling af mange kræftformer, herunder kræft i æggestokkene, lungekræft, blærekræft, testikelkræft og hoved- og halscancer. Det dræber kræftceller ved at beskadige DNA, forstyrre reparation af DNA og få cellerne til at begå selvmord.
Desværre er lægemidlets anvendelighed begrænset af alvorlige bivirkninger - især er det giftigt for leveren, nyrerne, hjernen og resten af nervesystemet.
Forskere er ivrige efter at finde måder at reducere bivirkninger af cisplatinbehandling. Et relativt nyt felt, der forfølger dette mål, er kronoterapi, en tilgang, hvor medicin gives ad gangen, så det passer til det biologiske ur.
Undersøgelser har antydet, at kronoterapi kan være effektiv til behandling af tilstande som epilepsi, halsbrand og astma, blandt andre.
Kronoterapi for lægemidler mod kræft har allerede været genstand for flere undersøgelser. Disse har forsøgt at fastslå det bedste tidspunkt på dagen, hvor lægemidlet har maksimale kræfteffekter og minimale bivirkninger.
Indtil videre har resultaterne af sådanne "kronokemoterapi" -studier været skuffende. Men prof. Sancar mener, at fejlen kan ligge i, at disse undersøgelser har taget en "empirisk" tilgang, hvor lægerne giver stofferne på forskellige tidspunkter af dagen og derefter bemærker, hvilke der gav de bedste resultater.
En tilgang, der tager højde for tidspunktet for DNA-reparation - en vigtig biologisk proces i kræft og normale celler - kan have mere succes. Dette er den vinkel, som professor Sancar og kolleger besluttede at udforske.
Genreparation ledet af to biologiske ure
I deres nye undersøgelse opdagede de, at "genomreparation styres af to cirkadiske programmer." Det ene program vedrører transkription af gener, og det andet ikke.
Transkription er den mekanisme, gennem hvilken koden, der holdes i genomet, leveres til cellen ved at transkribere den fra DNA-dobbelthelixen til en enkelt streng af RNA. Koden indeholder instruktioner til enten at fremstille et protein eller til at regulere en celleproces.
Forskerne opdagede, at DNA-reparation af de transkriberede dele af gener var mest aktiv lige før daggry eller lige før skumring, mens DNA-reparation af ikke-transkriberede dele normalt var mest aktiv lige før skumring.
Prof. Sancar siger, at de stadig har meget at lære om, hvordan biologiske ure interagerer med "grundlæggende mekanismer til DNA-reparation."
Imidlertid mener han og hans team, at mere viden om denne interaktion kan være vigtig for at bremse kræft ved at optimere kemoterapi og samtidig reducere dens bivirkninger.
"Vores arbejde antyder, at det kunne være bedst at give cisplatin til patienter, når deres normale celle-DNA-reparation er på sit højdepunkt."
Prof. Aziz Sancar
