Forskere finder nye lægemiddelkombinationer for at udfordre kræft
Forskere har opdaget, at en bestemt lægemiddelkombination kan have en mere signifikant effekt mod melanom, en type kræft, der typisk forekommer i huden, end andre lægemidler.
Ifølge nylige undersøgelser er en af de bedste måder at blokere melanom ved at administrere proteinkinasehæmmere, som forhindrer virkningen af visse specialiserede enzymer.
Den største ulempe ved at behandle mennesker med denne type kræft med proteinkinasehæmmere er, at de ofte får resistens over for stofferne, hvilket gør dem ineffektive.
Forskere fra Massachusetts Institute of Technology i Cambridge mener dog, at de måske har fundet en måde at øge effekten af proteinkinasehæmmere og forhindre resistens over for dem.
Specialisterne antyder, at kombination af proteinkinasehæmmere med ribonukleasemedicin kan forbedre melanombehandlingen.
Ribonukleaser kan “opklare” RNA, et molekyle, der hjælper med at kode og afkode gener samt regulere genekspression. De lægger også et "skjold" mod viralt RNA, som er genetisk materiale for visse aggressive vira.
"Vi opdagede, at dette ribonukleasemedicin kunne parres positivt med andre kræftkemoterapeutiske midler, og ikke kun det, parringen gav logisk mening med hensyn til den underliggende biokemi," forklarer professor Ronald Raines, seniorforfatter af den nye undersøgelse.
Forskerne rapporterer om deres fund i det aktuelle nummer af Molekylær kræftterapeutikum tidsskrift.
Kommer med et nyt lægemiddel
Prof. Raines og forskerne, der arbejder i hans laboratorium, har studeret ribonukleaser i omkring 20 år med det formål at producere et nyt kræftlægemiddel.
Samtidig har forskergruppen også undersøgt "ribonukleaseinhibitoren", som er det protein, der blokerer ribonukleaser. Disse proteiner påvirker cellerne negativt, hvis deres aktivitet ikke er begrænset.
Ribonukleaseinhibitoren bundet til ribonuklease havde en halveringstid (måling af hvor længe et stof kan opretholde sin aktivitet) på mindst 3 måneder, forklarer prof. Raines.
”Det betyder, at hvis ribonuklease invaderer celler, er der et utroligt forsvarssystem,” tilføjer han.
For at skabe et ribonuklease-anticancerlægemiddel, som de kunne teste i forsøg, ændrede forskerne ribonuklease, så dets hæmmere ville binde mindre tæt til det og give de bundne molekyler en halveringstid på kun få sekunder.
Holdet forklarer, at ribonuklease-lægemidlet i et klinisk fase I-forsøg med succes har stabiliseret kræft hos ca. 20 procent af deltagerne.
'Tilfældigt skæringspunkt mellem 2 strategier'
I den nuværende undersøgelse besluttede forskerne at udvikle ribonukleaseinhibitoren i humane celler snarere end i Escherichia coli (E coli), som havde været deres tilgang indtil det tidspunkt.
Forskerne fandt ud af, at denne version kunne etablere obligationer, der var 100 gange stærkere end de producerede inhibitorer E coliselvom proteinerne var strukturelt identiske.
Da de undersøgte, hvorfor ribonukleasehæmmere, der blev produceret i humane celler, etablerede sådanne tætte bindinger, fandt efterforskerne, at de havde yderligere fosfatgrupper, som binder sig gennem en proces kendt som "phosphorylering", og som synes at give dem den ekstra styrke.
Desuden opstod phosphoryleringen takket være virkningen af proteinkinaser, som udgør en del af en signalvej kaldet "ERK", som tilfældigvis også er overaktiv i mange kræftceller.
To proteinkinasehæmmere, der anvendes til behandling af melanom - trametinib og dabrafenib - kan blokere denne vej. Disse observationer tillod forskerne at finde forbindelsen mellem ribonukleaser og proteinkinaser, hvilket antyder en ny, dobbelt linje med angreb mod kræft.
"Dette var et tilfældigt skæringspunkt mellem to forskellige strategier, fordi vi begrundede, at hvis vi kunne bruge disse lægemidler til at afskrække phosphoryleringen af ribonukleaseinhibitor, så kunne vi gøre ribonukleaserne mere potente til at dræbe kræftceller."
Prof. Ronald Raines
En lovende ny tilgang
Når man testede denne hypotese i humane melanomceller, fandt forskerne, at de var på den rette vej. En kombination af kinasehæmmere og ribonuklease var mere effektiv mod kræftceller, og forskerne administrerede dem i lavere koncentrationer.
Kinaseinhibitoren stoppede phosphoryleringen af ribonuklease, hvilket begge letter sin aktivitet mod RNA og gjorde den mindre potentielt skadelig for celle sundhed.
Til sidst sigter efterforskerne efter at teste denne tilgang hos mennesker med kræft i håb om, at den nye lægemiddelkombination forhindrer kræfttumorer i at blive behandlingsresistent. Det første skridt vil dog være at teste kombinationen i en musemodel.
Holdet har også genetisk konstrueret en gruppe mus, der ikke producerer ribonukleaser. De sigter mod at bruge musene til at få en bedre forståelse af, hvordan ribonukleaser fungerer naturligt.
"Vi håber, at vi kan udforske relationer med nogle af de mange farmaceutiske virksomheder, der udvikler ERK-pathway-hæmmere, for at gå sammen og bruge vores ribonukleasemedicin i samråd med kinasehæmmere," siger prof.
