Parkinsons: Undersøgelse afslører, hvordan kræftlægemiddel reducerer giftigt protein i hjernen
Laboratorie- og dyreforsøg har antydet, at leukæmilægemidlet nilotinib kunne lindre symptomer på Parkinsons sygdom. Nu bruger forskere tidlige resultater fra et klinisk forsøg på mennesker, hvordan stoffet reducerer giftigt protein og hæver dopaminniveauet i hjernen.
Tab af dopamin, et kemikalie i hjernen, der hjælper med at kontrollere bevægelse, er et af de vigtigste kendetegn ved Parkinsons sygdom. En anden er tilstedeværelsen i hjernen af Lewy-kroppe indeholdende giftige klumper af proteinet alfa-synuclein.
De toksiske alfa-synuclein-klumper forstyrrer hjernens evne til at bruge dopamin fra de små lommer eller vesikler, der gemmer det.
Forskere ved Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington, DC, undersøgte virkningerne af en enkelt dosis nilotinib på de frivillige, der deltog i forsøget. De fandt ud af, at det reducerede det giftige alfa-synuclein, der forhindrer hjernen i at bruge dopamin i vesiklerne.
De rapporterer deres fund i et papir, der nu findes i tidsskriftet Farmakologisk forskning og perspektiver.
Seniorforfatter Dr. Charbel Moussa, der er videnskabelig og klinisk forskningsdirektør for GUMCs Translational Neurotherapeutics Program, siger, at deres resultater er "uden fortilfælde for ethvert lægemiddel, der nu anvendes til behandling af Parkinsons sygdom."
"Vi registrerer stoffet i hjernen, der producerer flere effekter," tilføjer han, "herunder forbedring af dopaminmetabolisme - hvilket reducerer både inflammation og toksisk alfa-synuclein."
Det kliniske fase II-forsøg forventes ikke afsluttet i endnu et år, så det er for tidligt at sige, hvor sikkert eller effektivt stoffet kan være for mennesker med Parkinsons sygdom.
Formålet med denne tidlige undersøgelse var at finde ud af, hvordan en enkelt dosis af lægemidlet ændrer hjernens biokemi og dens mekanismer.
Parkinsons sygdom og dopamin
Parkinsons sygdom er en hjernetilstand, der primært påvirker bevægelse og forværres over tid. De vigtigste symptomer er stivhed, rysten, nedsat koordination og balance og vanskeligheder med at gå og tale.
Mennesker med Parkinsons sygdom kan også opleve ændringer i tænkning og adfærd, træthed, depression, forstyrret søvn og hukommelse, følelsesmæssige ændringer, forstoppelse, hudklager og urinproblemer.
Ifølge Parkinson's Foundation vil næsten 1 million mennesker i USA have Parkinsons sygdom inden 2020.
Sygdommen rammer oftest efter 60 år, men den kan også påvirke yngre mennesker.
Ingen personer med Parkinsons sygdom har samme mønster og progression af symptomer. Det er ofte svært at opdage eller diagnosticere sygdommen, fordi folk kan tilskrive aldringens ændringer.
Dr. Moussa forklarer, at i mangel af Parkinsons sygdom frigiver dopaminproducerende celler i hjernen forbindelsen i vesikler. Alpha-synuclein hjælper med at opretholde hjernens forsyning af dopamin i disse lommer.
Giftig alfa-synuclein
I Parkinsons sygdom begynder de dopaminproducerende celler imidlertid at fremstille en toksisk form for alfa-synuclein, der ikke kan gøre jobbet. Til sidst fører dette til funktionsfejl og derefter dopamincellernes død.
I deres undersøgelse fandt Dr. Moussa og hans team, at effekten af nilotinib var at fremme immunceller til at håndtere det giftige alfa-synuclein, så den sunde form kunne komme videre med sit job.
De testede prøver af blod og cerebrospinalvæske fra de frivillige i forsøget, efter at de havde modtaget en enkelt dosis behandling.
De frivillige, som alle havde Parkinsons sygdom, var i fem grupper. Fire af grupperne fik forskellige doser nilotinib, og den femte gruppe fik en harmløs placebo.
I cerebrospinalvæskeprøverne kontrollerede forskerne niveauerne af dopaminmetabolitter (forbindelser, som dopamin nedbrydes i), såvel som indikatorer for inflammationsrespons. Højere niveauer af dopaminmetabolitter antyder, at hjernen bruger mere dopamin.
Testene fandt højere niveauer af dopaminmetabolitter hos dem, der fik nilotinib sammenlignet med dem, der fik placebo.
"Når stoffet bruges," forklarer Dr. Moussa, "niveauerne af disse nedbrydningsmolekyler stiger hurtigt."
Forskerne fandt ud af, at den optimale dosis nilotinib til øget brug af dopamin var 200 milligram (mg), hvilket også var den dosis, der signifikant øgede immunresponset mod inflammation. Dette kan skyldes, at immunsystemet mere målretter mod og fjerner den toksiske form for alfa-synuclein.
Narkotika virker på folks egen dopaminproces
Dr. Moussa siger, at den optimale dosis til at øge dopaminaktiviteten passer "pænt" med den til at øge immunresponset.
Resultater fra tidligere undersøgelser havde allerede antydet, bemærker han, at nilotinib syntes at anspore både immunceller og hjerneceller til at målrette mod det toksiske alfa-synuclein og skabe plads til den sunde version til at frigive den lagrede dopamin.
Derudover fandt holdet, at den dosis nilotinib, der førte til det mest markante fald i alfa-synuclein blodniveauer, var 150 mg. Mange mennesker, der har Parkinsons sygdom, har også høje niveauer af alfa-synuclein i blodet, hvilket kan være giftigt.
Samlet set antyder resultaterne, at nilotinib reducerer toksisk alfa-synuclein og betændelse i hjernen, samtidig med at dopamin og de celler, der producerer det, bevares.
"Dette er spændende, fordi denne form for potentiel behandling af Parkinsons kan øge brugen af en patients egen dopamin i stedet for at bruge eller med jævne mellemrum øge stoffer, der efterligner dopamin."
Dr. Charbel Moussa
