Parkinsons, demens: Er dette nøglen til forebyggende behandling?
Parkinsons sygdom og demens med Lewy-kroppe er begge kendetegnet ved nedsat hjernefunktion bundet til neuraldød. En skelsættende ny undersøgelse har identificeret, hvordan en hovedskyldner bag neuronskader - alfa-synuclein-proteinet - skader neuronerne.
Parkinsons sygdom er en neurodegenerativ tilstand, der er kendetegnet ved nedsat motorisk funktion og følelse af fysisk balance.
Dens symptomer stammer fra hjernecelleskader og død, også et træk ved den neurodegenerative sygdom demens med Lewy-legemer (DLB).
DLB har både den nedsatte motoriske funktion af Parkinsons og hukommelsestabet og andre typer kognitiv tilbagegang, der er karakteristisk for Alzheimers sygdom.
Mennesker med Parkinsons sygdom kan også udvikle en form for demens kaldet "Parkinsons sygdom demens."
I alle disse sygdomme fører forkert foldning - defekt strukturering - af et protein kaldet “alfa-synuclein” til dannelse af aflejringer, der interfererer med hjernecellernes sunde funktion.
Disse dannes typisk i neuroner, der findes i hippocampus, hjerneområdet, der spiller en nøglerolle i læringsprocesser, og hukommelsesdannelse og tilbagekaldelse.
Selv om det er kendt, at misfoldede alfa-synuclein-proteinaggregater til sidst fører til hjernecelledød og dermed til den kraftige svækkelse af forskellige kognitive funktioner, har forskere hidtil ikke forstået de underliggende mekanismer, der fører til dette resultat.
I en ny undersøgelse har seniorforsker Laura Volpicelli-Daley - der arbejder ved University of Alabama ved Birmingham School of Medicine - og kolleger besluttet at søge efter den manglende indsigt.
Deres papir - som nu er offentliggjort i tidsskriftet Acta Neuropathologica Communications - forklarer, hvilke ændringer der finder sted på celleniveau i hjernen, efter dannelsen af alfa-synuclein-aggregater og før neuraldød.
Volpicelli-Daley og hendes kolleger er håbefulde på, at deres fund i sidste ende kan føre til forbedrede behandlinger, der kan forhindre eller endda hjælpe med at vende neurale skader, der sandsynligvis kan føre til demens.
”I Parkinsons sygdom kan du give levodopa for at forbedre motorisk funktion; men der er intet, der stopper de ikke-motoriske symptomer, ”forklarer Volpicelli-Daley.
Kortlægning af unormale neurale ændringer
I en tidligere undersøgelse udviklede Volpicelli-Daley og hendes team på det tidspunkt en eksperimentel model af kunstige alfa-sinucleinaflejringer in vitro, som tillod dem at simulere udviklingen af disse aggregater i hjerneceller.
Med henblik på den nye forskning anvendte forskerne denne teknik til at opnå alfa-sinuclein-aggregater, som de derefter introducerede til musens hjerneceller.
Derefter studerede de de ændringer, der opstod i hippocampusneuroner ved 7-dages mærket - et punkt, hvor hjernecelledød endnu ikke er udløst.
På det tidspunkt var der høje niveauer af alfa-synuclein i hjernecellernes axoner, fremskrivningerne, der havde til opgave at sende elektriske impulser, der bærer information mellem neuroner.
Hvad Volpicelli-Daley og kolleger fandt ud af, var at alfa-synuclein-aggregater førte til mærkelige fejl inden for hippocampus-neuronernes "kommunikationsmekanismer".
Der var således unormal aktivitet både ved de presynaptiske (signaloverførende) og postsynaptiske (signalmodtagende) terminaler i hjerneceller. Og disse ændringer skete et stykke tid før neurodegeneration, efterfulgt af celledød, blev udløst.
"Der foregår tydeligt noget med neuronerne, før de dør," bemærker Volpicelli-Daley og tilføjer, "Der er øget aktivitet ved den presynaptiske terminal, det sted, hvor neuronen frigiver kemikalier kaldet neurotransmittere."
"På den anden side," fortsætter hun, "er der nedsat aktivitet postsynaptisk, stedet for det tilstødende neuron, hvor disse frigivne kemikalier aktiverer messenger-systemer," hvilket "kan antyde, at der er plasticitet i neuronerne, dvs. neuroner tilpasser sig den øgede aktivitet. ”
Dette er ikke et godt tegn, da ”Over tid kan denne unormale aktivitet i sidste ende føre til neurondød,” som Volpicelli-Daley forklarer.
'En banebrydende undersøgelse'
Forskernes arbejde slutter dog ikke med disse opdagelser. Seniorforfatteren bemærker, at der bør udføres mere forskning vedrørende selve (stadig mystisk) alfa-synuclein og den rolle, det typisk spiller i hjernecellernes funktion.
“Det næste trin,” siger Volpicelli-Daley, “vil se på, hvordan alfa-synuclein øger presynaptisk aktivitet, og om dette er et tab af alfa-synuclein-funktion i dette neuronrum, eller det er forårsaget af dannelse af toksiske alfa-synuclein-aggregater . ”
Jeremy Herskowitz, som er den anden seniorforsker i denne undersøgelse, antyder, at holdets arbejde udgør et nyt vartegn i landskabet med Parkinsons sygdom og demensforskning.
"Dette er en banebrydende undersøgelse og en af de første til at behandle kritiske og tidligere undvigende spørgsmål vedrørende, hvordan toksisk alfa-synuclein påvirker strukturen og fysiologien af hukommelsesneuroner."
Jeremy Herskowitz
