Sådan oprettes og ødelægges metastatiske kræftceller
En ny undersøgelse har identificeret en måde at interferere med kræftceller på og forhindre dem i at metastasere. Nøglen ligger i at lukke cellens evne til at tage affaldet ud.
Et af de mest udfordrende aspekter af kræft er dets evne til at metastasere.
Kræftceller kan bryde væk fra deres nuværende position, rejse gennem kroppen og begynde at formere sig på nye, fjerne steder.
Metastase gør tumorer vanskelige at finde og behandle. Da metastase er et så centralt område inden for kræftforskning, lægger forskere meget arbejde på at forstå, hvordan kræft gør det.
En nylig undersøgelse, udført af Michael J. Morgan, Ph.D., ved University of Colorado Cancer Center i Aurora, tilføjer nye detaljer til et allerede komplekst billede. Resultaterne er offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Forskerne var især interesseret i bortskaffelse af cellulært affald. Morgan forklarer, hvorfor dette er, idet han siger: ”Meget metastatiske celler forlader deres lykkelige hjem og har alle disse belastninger på dem. En måde, hvorpå cellen er i stand til at håndtere stress, er ved at bortskaffe cellulært affald eller beskadigede cellekomponenter og genbruge dem. ”
Hvis man blander sig i denne genbrugsproces, kan metastase blokeres.
"Når vi slukker for aktiviteten af cellulære strukturer kaldet lysosomer," siger Morgan, "som en celle bruger til at gøre denne genanvendelse, bliver de metastatiske celler ude af stand til at overleve disse belastninger."
Vigtigt i denne genanvendelse er autophagy, en naturlig proces, hvor cellen nedbrydes og genbruger defekte dele af cellen.
Morgan og Andrew Thorburn - som hjalp med den nylige forskning - betragtes begge som eksperter inden for autofagi. Også involveret var Dr. Dan Theodorescu, en ekspert i metastaser.
Processen med autophagy
Autophagy er afgørende for at overleve både sunde og ondartede celler. Grundlæggende begynder autofagi, når cellulært ”affald” er omgivet af en sfærisk struktur kaldet et autofagosom.
Denne dobbeltmembranerede struktur fører affaldet gennem cytoplasmaet, indtil det når en pakke med destruktive enzymer kendt som et lysosom. Autofagosomet smelter sammen med lysosomet, og indholdet ødelægges.
Ved at tinkere med denne proces afdækkede Morgan og teamet måder at blande sig i en kræftcelles evne til at metastasere.
”Hvad der var overraskende," siger Morgan, "var at det ikke var selve autofageprocessen, der var specielt vigtig for den metastatiske celle. Hvis du hæmmer autofagi på et tidligt tidspunkt, kan du reducere cellevæksten i både metastatiske og ikke-metastatiske celler. ”
"Men hvis du blokerer lysosomfunktionen ved autofagi i det sene stadium, rammer den disse metastatiske celler meget hårdere, og de dør faktisk."
Michael J. Morgan, Ph.D.
Med andre ord, da holdet blokerede autofagi ved genetisk at slukke for det, led både metastatiske og ikke-metastatiske celler. Men når de hæmmede autofagi og lysosomer med lægemidlet chloroquin, blev ikke-metastatiske celler bremset lidt, men metastatiske celler blev fuldstændig ødelagt.
"Der var noget ved lysosomer, der var specifikt for disse metastatiske celler," siger Thorburn.
Hvorfor er lysosomer så vigtige?
Derefter ønskede forskerne at bore ned og forstå nøjagtigt, hvorfor lysosomer er så utroligt vigtige for metastasering af kræftceller. For at gøre dette udviklede de klorquinresistente celler.
Dette involverede voksende metastatiske celler sammen med små mængder chloroquin. De fleste af cellerne døde, men de der overlevede blev holdt og dyrket igen med chloroquin. Da de delte sig mange gange, blev hver efterfølgende generation mere og mere modstandsdygtig over for klorokin.
Men da cellerne støt blev resistente, mistede de deres evne til at metastasere.
Som Morgan forklarer: ”Døren svinger begge retninger: da vi valgte celler, der modstod klorokin, blev de ikke-metastatiske. Og da vi valgte celler, der var metastatiske, fik de følsomhed over for chlorquin. De holdt op med at vokse, og de døde, fordi de pludselig kom til at afhænge af den lysosomale handling, som chloroquin tager væk. ”
Dette fund kan være nyttigt til behandling af kræft. Theodorescu giver et eksempel og siger: "Hvis en patient havde en blærekræfttumor, og vi gav klorokin, lad os antage, at nogle kræftceller blev resistente over for klorokin."
”Vi ville forudsige, baseret på vores undersøgelse, selvom de resistente celler begynder at vokse igen, ville de ikke være metastatiske længere. Dette kan have klinisk fordel for patienten. ”
Endelig fandt forskerne, at et protein kaldet ID4 synes vigtigt i denne proces. Celler med lavere niveauer af ID4 var følsomme over for chlorquin og metastatiske; dem med højere niveauer af ID4 var mindre metastatiske og klorquinresistente.
Det er muligt, at ID4 kunne bruges som en markør til at forudsige patientresultater. Faktisk er højere niveauer af ID4 allerede kendt for at forudsige bedre resultater for blære-, bryst- og prostatacancer.
I øjeblikket er der stor interesse for autofagiinhibitorer til anvendelse i kræftbehandling; denne undersøgelse giver en interessant indsigt og vil uden tvivl inspirere til yderligere undersøgelse.
