HVORDAN IMMUNCELLER KAN STYRES FOR AT DRæBE KRæFT

Ved at konstruere kræftdræbende T-celler, der kan manipuleres ikke-invasivt ved fjernbetjening, har forskere tilføjet en potentielt stærk funktion til en allerede lovende type immunterapi kendt som CAR T-cellebehandling.

En mindre invasiv, kraftigere behandling af kræft kan være i horisonten.

En rapport om undersøgelsen, ledet af University of California, San Diego (UCSD), skal offentliggøres i USA Proceedings of the National Academy of Sciences.

Immunterapi, en relativt ny tilgang til bekæmpelse af kræft, manipulerer og styrker patientens eget immunsystem for at eliminere tumorer.

En type immunterapi, der opstår hurtigt, er kimær antigenreceptor T-celle (CAR T-celle) terapi.

I CAR T-celleterapi tages immunceller kaldet T-celler fra en person og genetisk modificeres i laboratoriet, så de kan genkende og dræbe kræftceller mere effektivt. De konstruerede celler multipliceres derefter og sættes tilbage i personen.

Designet til at dræbe kræftceller

Den genetisk modificerede del af T-cellen er den kimære antigenreceptor (CAR). Den indeholder forskellige syntetiske elementer, herunder en, der kan genkende unikke træk ved tumorceller kendt som tumorassocierede antigener, og en anden, der aktiverer T-cellen til at dræbe målet.

Da nye generationer af CAR T-celleterapi er blevet udviklet, er CAR blevet mere og mere sofistikeret og erhvervet flere funktioner, herunder nogle, der øger de modificerede T-cellers antitumorstyrke og vedholdenhed.

To CAR T-celleterapier er for nylig blevet godkendt i USA: en til behandling af akut lymfoblastisk leukæmi hos børn og en anden til behandling af avanceret lymfom hos voksne.

Imidlertid er der nu bekymringer omkring, om denne type immunterapi kan bruges effektivt til behandling af kræft med solide tumorer, såsom bryst og tyktarm.

En bekymring er, hvorvidt de konstruerede T-celler kan gøres kraftige nok til at overvinde den modstand, som mikromiljøet inde i en fast tumor har over for immunresponser.

Renier J. Brentjens, en medicinsk onkolog og en tidlig pioner inden for CAR T-cellebehandling, siger, at hvad der er brug for er en "super T-celle."

Han og hans team på Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York City, NY, arbejder på en løsning på problemet med resistens over for miljøet, som de kalder en "pansret CAR T-celle."

Mekanogenetiske egenskaber føjet til T-celler

En anden bekymring, der udgør en udfordring for terapiudviklere, er, at "den ikke-specifikke målretning af CAR-T-celler mod ikke-malignt væv kan være livstruende," siger Peter Yingxiao Wang, en bioteknologisk professor ved UCSD og en af de seniorforskere om den nye undersøgelse.

I deres journalrapport fortæller Prof.Wang og resten af undersøgelsesteamet beskriver, hvordan de tilføjede nye funktioner til CAR T-cellebehandling, hvor T-cellerne bærer moduler, der kan manipuleres til at producere gen- og celleændringer gennem fjernstyret og ikke-invasiv ultralyd.

De mener, at de nye funktioner potentielt gør CAR T-celleterapi mere magtfuld til at bekæmpe kræft og mindre tilbøjelige til at give bivirkninger.

De siger, at der er et "kritisk behov" for værktøjer, der kan arbejde på denne måde, især når man oversætter nye eksperimentelle behandlinger til dyr og mennesker.

Den nye tilgang er et eksempel på mekanogenetik, som er et nyt felt, der manipulerer mekaniske egenskaber på niveau med celler for at ændre genekspression og cellefunktioner.

'Uovertruffen præcision og effektivitet'

Holdet konstruerede CAR på T-cellerne til at bære mechano-sensorer fyldt med mikrobobler, der vibrerer, når de udsættes for ultralydsbølger.

Mikroboblerne aktiverer et protein kodet af et gen kaldet Piezo Type Mechanosensitive Ion Channel Component 1 (PIEZO1). PIEZO1-proteinet er en "mekanisk aktiveret ionkanal, der forbinder mekaniske kræfter med biologiske signaler."

Når den er aktiveret, tillader PIEZO1-kanalen, at calciumioner kommer ind i T-cellen. Denne handling udløser en kaskade af molekylære reaktioner, der tænder gener, der hjælper T-cellen med at genkende og dræbe kræftceller.

"Dette arbejde," siger prof. Wang, "kunne i sidste ende føre til en hidtil uset præcision og effektivitet i CAR T-celleimmunterapi mod solide tumorer, samtidig med at toksiciteter uden for tumor minimeres."