Eksperimentelt lægemiddel er målrettet mod den største svaghed hos prostatacancer
Et betydeligt antal mænd i USA og overalt i verden står over for en diagnose af prostatacancer, og i nogle tilfælde er tilbagevendende tumorer så modstandsdygtige, at de ikke reagerer på behandlingen. Ny forskning kan have fundet ud af hvorfor og potentielt hvordan man ødelægger disse stædige tumorer.
National Cancer Institute (NCI) estimerer, at 164.690 mennesker vil blive diagnosticeret med prostatacancer i 2018.
De foreslår, at mere end 11 procent af mændene vil modtage denne diagnose på et eller andet tidspunkt i løbet af deres levetid.
Behandlinger for prostatakræft kan omfatte strålebehandling, hormonbehandling og kemoterapi.
Men desværre reagerer tumorer, der gentager sig efter den første behandling, i mange tilfælde stort set ikke på behandlingen.
I en milepælundersøgelse har forskere fra University of California, San Francisco (UCSF) ikke kun identificeret de faktorer, der gør nogle prostatacancer så modstandsdygtige, men de har også identificeret et eksperimentelt lægemiddel, der kan neutralisere disse forsvar og eliminere tumorer.
”Vi har lært,” siger seniorundersøgelsesforfatter Davide Ruggero, “at kræftceller bliver” afhængige ”af proteinsyntese for at frembringe deres behov for hurtig vækst, men denne afhængighed er også en forpligtelse: for meget proteinsyntese kan blive giftig. ”
"Vi har opdaget de molekylære begrænsninger, der lader kræftceller holde deres afhængighed under kontrol og viste, at hvis vi fjerner disse begrænsninger, brænder de hurtigt ud under pres fra deres egen proteingrådighed."
Forskernes resultater blev offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine.
Aggressive former styrer proteinsyntese
Tidligere forskning ledet af Ruggero og andre forskere afslørede, at adskillige typer kræftformer er "hooked" på proteiner - de indeholder genetiske mutationer, der tilskynder til en høj grad af proteinsyntese. Dette overskud, forklarer videnskabsmanden, kunne faktisk modregne processen med celledød.
Dette er en del af det cellulære stressrespons, som omfatter alle ændringer, der opstår i en celle som følge af eksponering for stressfaktorer i dens umiddelbare omgivelser.
Det samme ser imidlertid ikke ud til at være tilfældet i tilfælde af elastiske prostatacancerceller. Disse, forklarer Ruggero og team, indeholder ofte ikke én, men flere genetiske mutationer, der driver en øget proteinproduktion.
Alligevel udløser dette i modsætning til alle forventninger ikke celledød i prostatacancer tumorer. Så forskerne spurgte: hvordan beskytter disse kræftformer deres egen integritet, og hvordan kan vi forstyrre den forsvarsmekanisme?
For at besvare dette spørgsmål arbejdede forskerne med mus, der var blevet genetisk konstrueret til at udvikle prostatacancer - specifikt tumorer, der præsenterede et par genetiske mutationer, der blev fundet hos næsten halvdelen af alle personer med behandlingsresistent prostatacancer.
Disse mutationer fremmer overekspressionen af MYC-onkogenet (som fremmer væksten af kræft) og hæmmer ekspressionen af genet PTEN (som har været forbundet med tumorundertrykkelse).
Men til teamets overraskelse havde prostatacancer, der præsenterede disse mutationer, også lavere niveauer af proteinsyntese - i modsætning til mindre aggressive typer kræft, der kun præsenterede en mutation.
"Jeg tilbragte 6 måneder på at prøve at forstå, om dette faktisk fandt sted, fordi det slet ikke var, hvad vi forventede," indrømmer studieforfatter Crystal Conn.
Eksperimentelt hjernemedicin viser sig effektivt
Hvad Conn til sidst forstod, var at de par af mutationer, der styrede ekspressionen af MYC og PTEN, når de blev sat sammen, også aktiverede noget kaldet ”det udfoldede proteinrespons” på celleniveau.
Dette svar gør det muligt for kræftcellerne at blive resistente over for cellulær stress ved at sænke niveauerne af proteinsyntese. Det gør det ved at omdanne et protein kaldet eIF2a, som hjælper med at lette proteinproduktion, til en anden slags protein kaldet P-eIF2a. Dette har den modsatte effekt: at nedregulere syntese.
Yderligere analyser udført på humane prostatacancertumorer afslørede, at høje niveauer af P-eIF2a var en stærk forudsigelse for negative sundhedsresultater hos patienter med elastiske former for kræft.
Så forskerne besluttede at gå videre og teste, om blokering af P-eIF2a-produktion ville ændre kræftcellernes respons på cellulær stress og gøre dem sårbare over for celledød.
De samarbejdede med Peter Walter, også fra UCSF, hvis eget forskergruppe fandt ud af, at et molekyle kaldet den integrerede stressresponshæmmer (ISRIB) kan vende virkningerne af P-eIF2a.
ISRIB var ikke tidligere blevet betragtet som et nyttigt redskab til kræftbehandling. I stedet brugte Walter og hans laboratorium det som et lægemiddel, der kunne vende virkningen af alvorlig hjerneskade hos gnavere.
Den mekanisme, hvormed den gør dette, er dog sandsynligvis ved at opregulere proteinsyntese i berørte neuroner.
'Smukt videnskabeligt arbejde'
I den nye undersøgelse administrerede Conn og hendes team ISRIB til mus med prostatacancer. De testede det også på humane prostatacancercellelinjer in vitro.
Resultaterne var lovende; molekylet gendannede en høj proteinsyntese i aggressiv kræft med kombinerede genetiske mutationer og udsatte dem således for vedvarende cellulær stress og udløste apoptose eller celledød.
Forskerne så også, at ISRIB ikke påvirkede sunde celler, der omgav kræftvævet.
Holdet gennemførte derefter nogle eksperimenter på mus, der modtog transplantationer af humant prostatacancervæv - en proces kendt som "patientafledte xenotransplantater."
De fandt ud af, at de dyr, der modtog prøver af aggressive tumorer - med MYC / PTEN-mutationerne - reagerede meget godt på ISRIB, og deres tumorer faldt drastisk.
Mus, der modtog mindre aggressive prostatacancertumortransplantater, oplevede kun en midlertidig opbremsning af tumorvækst.
”Sammen viser disse eksperimenter, at blokering af P-eIF2a-signalering med ISRIB både bremser tumorprogressionen og også dræber de celler, der allerede er udviklet eller metastaseret til at blive mere aggressive,” forklarer Conn.
Og medforfatter Peter Carroll tilføjer: "Dette er smukt videnskabeligt arbejde, der kan føre til presserende behov for nye behandlingsstrategier for mænd med meget avanceret prostatacancer."
