Sletning af kun et gen kan 'helt forhindre' kræft i bugspytkirtlen
Ved hjælp af en musemodel af kræft i bugspytkirtlen har forskere zoomet ind på et enkelt gen, der stoppede aggressiv bugspytkirtelkræft i at udvikle sig, da forskerne fjernede den.
Bukspyttkjertelkræft er en aggressiv form for kræft, der har tendens til at blive diagnosticeret ret sent og ofte modstår behandling.
Ifølge National Cancer Institute (NCI) er kræft i bugspytkirtlen den fjerde største årsag til kræftdød i USA. Nogle skøn forudsiger, at kræft i bugspytkirtlen inden 2020 vil blive den næstledende dødsårsag.
NCI estimerer, at der i 2019 vil være 56.770 nye tilfælde af kræft i bugspytkirtlen og 45.750 dødsfald som følge af den.
En af de vigtigste drivkræfter bag kræft i bugspytkirtlen er det såkaldte KRAS-onkogen. Men ny forskning identificerer et andet gen, hvis handling er afgørende for udviklingen af denne kræft.
Dr. Diane Simeone, der er direktør for Pancreatic Cancer Center ved New York University Langone Healths Perlmutter Cancer Center, er den tilsvarende forfatter til denne nye forskning.
Dr. Simeone og hendes kolleger udførte en undersøgelse af mus og humane patientprøver for at undersøge rollen som et gen kaldet "ataksi-telangiectasiagruppe D komplementerende" (ATDC) i dannelsen af bugspytkirteltumor.
Forskerne vil offentliggøre deres resultater i tidsskriftet Gener og udvikling.
Studerer, hvordan normale celler bliver kræftformede
Den nye forskning startede med teorien om, at tumorer opstår som et resultat af voksne celler, der vender tilbage til et tidligere, mere "primitivt" stadium svarende til fostrets udviklingsceller med høj vækst.
Voksne celler vender tilbage til dette trin for at reparere skade og betændelse og forsyne kroppen med nye celler, der kan erstatte dem, der går tabt. I en sund krop starter og stopper denne proces hurtigt, når den er færdig med at reparere skaden.
Men i kombination med andre genetiske defekter går teorien, hvad vores kroppe har til hensigt som en helingsproces, stopper ikke, men i stedet går det galt og forårsager kræft.
I den nuværende undersøgelse fokuserede Dr. Simeone og teamet på en type bugspytkirtelcelle kaldet acinarceller. Disse celler udskiller fordøjelsesenzymer, der også kan forårsage skade på vævet i tyndtarmen.
For at kompensere for denne skade kan acinære celler hurtigt gå tilbage til et stamcelle-lignende stadium, som høj vækst karakteriserer.
Acinarceller, forklarer forskerne, kan blive kræft, når de erhverver DNA-mutationer, herunder dem, der karakteriserer KRAS-onkogenet.
Mere specifikt, når stressede, acinære celler kan omdannes til det, der kaldes "acinar-to-ductal metaplasia" (ADM) - et mellemliggende trin, der fører op til primitive celletyper med høj vækst.
Disse celler kan yderligere transformeres til et andet trin kaldet “pancreatic intraepithelial neoplasia” (PanIN), hvor celler formere sig mere end de burde.
'En af de mest dybe' tumorblokke
I den nuværende undersøgelse brugte Dr. Simeone og teamet først mus til at skabe en model af pancreatitis - en inflammatorisk tilstand, der kan få acinære celler til at blive til duktale celler med høj vækst.
Voksne "duktale celler deler nogle ligheder med embryonale primitive kanaler og kan bevare evnen til at generere endokrine celler hos den voksne."
Dr. Simeone og kolleger fandt ud af, at ATDC-genekspressionen steg nogle få dage efter, at pancreatitis forårsagede vævsskader, og det steg til de niveauer, der kræves for, at acinære celler omdannes til duktale celler.
Når ATDC-genet var til stede, i kombination med KRAS-onkogenet, udviklede alle musene desuden aggressiv kræft i bugspytkirtlen.
Men da forskerne fjernede ATDC-genet, udviklede ingen af de kræftudsatte mus kræft. Desuden gik acinarceller ikke engang frem til ADM- eller PanIN-scenen.
Dr. Simeone kommenterer, hvor overraskende resultaterne var og sagde: "Vi troede, at sletning [af ATDC-genet] ville bremse kræftvæksten og ikke helt forhindre det."
"Vi fandt ud af, at sletning af ATDC-genet i bugspytkirtelceller resulterede i en af de mest dybe blokke af tumordannelse, der nogensinde er observeret i en velkendt musemodel, der er konstrueret til at udvikle bugspytkirtel-duktal adenocarcinom, [...] som trofast efterligner den menneskelige sygdom."
Dr. Diane Simeone
Yderligere eksperimenter, som forskerne gennemførte, afslørede yderligere detaljer om kædereaktionsmekanismen, der forklarer, hvordan ATDC ender med at udløse kræft.
Navnlig identificerede forskerne også et andet signalprotein og et yderligere gen, som begge er involveret i denne tumordannende proces - og det kan udgøre potentielle mål for nye terapeutiske og forebyggende strategier mod kræft i bugspytkirtlen.
