Kunne dette almindelige diabeteslægemiddel forhindre kokaintilbagefald?
En nylig undersøgelse antyder, at stoffer, der allerede er godkendt til behandling af fedme og type 2-diabetes, også kan hjælpe med at behandle kokainafhængighed ved at reducere tilbagefald.
Forskere ved University of Pennsylvania i Philadelphia fandt ud af, at et lægemiddel kaldet exendin-4 nedsatte kokain-søgende opførsel hos afhængige rotter under tilbagetrækning.
De rapporterer deres fund i et papir, der nu er offentliggjort i Neuropsykofarmakologi.
Ifølge en undersøgelse fra 2014 opfylder omkring 913.000 brugere af kokain nu kriterierne for afhængighed eller misbrug i USA.
En af de største udfordringer, som kokainbrugere står over for ved at sparke vanen, er tilbagefald, som forekommer i 40-60 procent af tilfældene.
Kokain-tilbagefald er et "vigtigt folkesundhedsmæssigt problem", bemærk forfatterne til undersøgelsen, og der er endnu ingen effektive godkendte behandlinger.
”Vores mål som grundforskere,” forklarer seniorforfatter Heath D. Schmidt, professor i psykiatri, der arbejder ved University of Pennsylvania, “er at bruge tilbagefaldsmodeller til at identificere nye lægemidler til behandling af kokainafhængighed.”
Gendannelse af GLP-1-receptoragonister?
Exendin-4 efterligner et hormon, der reducerer blodsukker og madforbrug og er godkendt til behandling af type 2-diabetes og fedme. Det pilotes også som en behandling for Alzheimers sygdom.
Lægemidlet tilhører en klasse kaldet glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) agonister. Disse lægemidler virker ved at stimulere GLP-1-receptorer, som er specielt signalmodtagende proteiner, der er til stede i hjernen og tarmen.
Ved hjælp af en rotte-model af kokain-tilbagefald identificerede forskerne en tidligere ukendt og "kritisk rolle for GLP-1-receptorer i kokain-søgende opførsel."
"Desuden," bemærker de, "vi har identificeret doser af GLP-1-receptoragonisten exendin-4, der selektivt reducerede kokainsøgning og ikke producerede bivirkninger hos rotter."
De foreslår, at deres resultater gør det muligt at genoprette exendin-4 "som en medicin mod tilbagefald."
Undersøgelsen er også signifikant, fordi holdet fandt en lav dosis exendin-4, der holdt medicinen effektiv uden at producere bivirkninger. Høje kvalme og opkastninger er almindelige hos mennesker, der tager GLP-1-receptoragonister til type 2-diabetes og fedme.
I deres eksperimenter viste forskerne, at reduktionen af kokain-søgende opførsel hos de behandlede rotter ikke var en konsekvens af, at dyrene blev syge på grund af stoffet.
Exendin-4 reduceret narkotikasøgende adfærd
Undersøgelsen blev udført i etaper. Først testede holdet blod fra rotter, der havde taget kokain i 21 dage. Dette viste, at rotterne havde reducerede niveauer af GLP-1-hormon.
Selvom den vigtigste kilde til GLP-1-hormon i kroppen er celler i tyndtarmen, producerer nucleus tractus solitarius i hjernestammen det også.
Dette resultat fik forskerne interesseret i GLP-1 og spekulerede på, om det kan påvirke kokain-søgende opførsel.
I det næste trin testede holdet effekten af GLP-1-receptoragonister i en "rotte-model for tilbagefald."
Efter at have givet rotterne mulighed for frit at dosere intravenøst med kokain i en periode på 3 uger, inducerede forskerne en tilbagetrækningsperiode ved at erstatte kokain med saltvand.
De parrede også kokaindoseringen med signaler, såsom et lys, der tændes, når gnavere pressede løftestængerne for at give sig selv et skud af kokain.
I løbet af tilbagetrækningsperioden reducerede kokain-søgende adfærd signifikant fra de 28 selvadministrerede daglige doser i den tidlige fase.
Derefter bragte forskerne den stofsøgende adfærd tilbage på to måder: enten ved at genindføre kokain eller ved at efterlade saltvand i dosen, men tænde for køen (det lys, der oprindeligt var parret med kokaindoser), da rotterne trykkede armen for at få et skud.
I begge tilfælde gik gnaverne tilbage til et højt tryk på armen og antydede, at de "søgte stoffet." Dette svarer til hvad der sker hos afhængige mennesker under tilbagefald - de søger mennesker, steder og ting der er forbundet med vanen.
Derefter udførte forskerne eksperimenterne igen, men denne gang med rotter, der var forbehandlet med exendin-4.
De opdagede, at dyrenes stofsøgningsadfærd ikke skyder op, da de forsøgte at genindføre den under tilbagetrækning - hverken efter at have modtaget en akut dosis kokain eller når de blev udsat for de parrede signaler.
I den sidste del af undersøgelsen brugte holdet en fluorescerende markør til at spore, hvor GLP-1-receptoragonisten gik i hjernen og fandt nøjagtigt, hvilken molekylær vej, der forstærkede GLP-1-signalering.
"Vi har for første gang vist, at central GLP-1-signalering spiller en vigtig rolle i kokain-søgning."
Professor Heath D. Schmidt
