Kunne redigering af epigenom forhindre udviklingsforstyrrelser?
Ved hjælp af en ny type genetisk ingeniørværktøj kaldet epigenomredigering hos mus har forskere gendannet uregelmæssigheder i hjernen, der udvikler sig, som skyldes genmutation.
Epigenomredigering er en måde at ændre ekspression eller læsning af gener uden at ændre deres underliggende DNA-kode.
Et hold fra Johns Hopkins University i Baltimore, MD, ledede Naturkommunikation undersøgelse, der fokuserer på proteinet C11orf46.
En af undersøgelsens tilsvarende forfattere er Dr. Atsushi Kamiya, der er lektor i psykiatri og adfærdsvidenskab ved Johns Hopkins University School of Medicine.
Hos mennesker er mutationer i sektionen af DNA, der indeholder C11orf46 genet kan føre til WAGR syndrom, en genetisk tilstand, der kan forårsage intellektuel handicap og forringe mange systemer i kroppen.
Forskerne fandt ud af, at C11orf46 styrer udviklingen af corpus callosum, som er det komplekse bundt af nervefibre, der forbinder højre og venstre side af hjernen.
Hvis corpus callosum ikke dannes korrekt, kan det give anledning til hjerneudviklingsforstyrrelser, såsom autisme, og den type intellektuelle handicap, der kan forekomme i WAGR-syndrom.
Gendæmpning
Et andet navn for WAGR-syndrom er kromosom 11p13-deletionssyndrom, fordi mutationerne, der forårsager det, omfatter deletioner af DNA i en specifik region af kromosom 11. C11orf46 genet sidder i denne region.
For at undersøge effekten af manglende C11orf46-protein tavnede forskerne sit kodende gen hos mus.
I stedet for at slette genet direkte reducerede de imidlertid dets ekspression ved hjælp af et epigenomredigeringsværktøj.
Med dette værktøj kan forskere ændre kromatinemballagen af DNA snarere end selve DNA-koden.
Denne ændring gør det sværere for en celles DNA-læsere at læse proteinets DNA-kode med det resultat, at cellen producerer mindre af den.
Holdet fandt ud af, at mus, der lavede mindre C11orf46-protein, ikke udviklede corpus callosum korrekt i deres hjerner. Hjerneforstyrrelsen svarer til den, der forekommer i WAGR-syndrom.
Epigenome redigering gendannet axon bundling
Da forskerne kiggede nærmere, fandt de, at mus, der producerede mindre C11orf46-protein, havde højere ekspression i genet, der fremstiller et andet protein, der hedder Semaphorin 6A.
Semaphorin 6A har en nøglerolle i styringen af vækstretningen af neuronale axoner i hjernen, der udvikler sig.
Med yderligere epigenomredigering, der ændrede ekspressionen af dets associerede gen, SEMA6A, var forskerne i stand til at reducere Semaphorin 6A i musene og gendanne bundtningen af neuronaksoner til at ligne normale muses.
“RNA-styret epigenetisk redigering af Sema6a genpromotorer via et dCas9-SunTag-system med C11orf46-binding normaliseret SEMA6A-ekspression og reddet transcallosal dysconnectivity via repressiv kromatinomdannelse af SETDB1-repressorkomplekset, ”skriver forfatterne.
Forskerne konkluderer, at undersøgelsen demonstrerer, hvordan præcis epigenetisk redigering af kromatin kan ændre den tidlige udvikling af forbindelsen mellem højre og venstre hjerne.
"Selvom dette arbejde er tidligt, tyder disse fund på, at vi muligvis kan udvikle fremtidige epigenomredigeringsbehandlinger, der kan hjælpe med at omforme de neurale forbindelser i hjernen og måske forhindre udviklingsforstyrrelser i hjernen."
Dr. Atsushi Kamiya
