Kræft: Hvorfor lægemiddeltest skal forbedres
Forskere fortsætter med at udvikle nye lægemidler til bekæmpelse af kræft, og mens nogle virkelig er effektive, opfylder andre aldrig deres løfte. En ny undersøgelse forklarer nu, hvorfor mange kræftlægemidler muligvis ikke fungerer, som deres udviklere tror, de gør. Men inden i problemet ligger også løsningen.
Kræft påvirker millioner af mennesker over hele verden, og i nogle tilfælde reagerer det ikke på de former for terapi, som læger normalt ordinerer.
Af denne grund fortsætter forskere med at lede efter stadig mere effektive lægemidler, der kan stoppe kræft i dens spor. Nogle gange lever disse nye lægemidler op til deres udviklers forventninger, mens de på andre tidspunkter mangler.
Efterhånden som søgningen efter forbedrede lægemidler mod kræft fortsætter, har en ny undersøgelse opdaget, at mange af de nye medikamenter, der virker, ofte retter sig mod forskellige mekanismer, end dem forskerne havde bestemt sig for.
Dette kan også forklare, hvorfor mange nye stoffer ikke virker.
Fundet kommer fra et team af forskere ved Cold Spring Harbour Laboratory i New York, der oprindeligt satte sig for at undersøge et andet emne. Jason Sheltzer, Ph.D., og team ønskede oprindeligt at identificere de gener, der havde links til lave overlevelsesrater blandt mennesker, der fik kræftbehandling.
Men dette arbejde fik dem til at finde noget, de ikke forventede: at MELK, et protein, der tidligere var forbundet med kræftvækst, ikke påvirker tumorprogressionen.
Fordi kræfttumorer indeholder høje niveauer af MELK, havde forskere troet, at kræftceller brugte dette protein til at sprede sig. De troede, at ved at stoppe MELK-produktionen ville dette også bremse tumorvæksten.
Sheltzer og kolleger fandt imidlertid, at dette ikke var sandt. Da de brugte specialiseret genredigeringsteknologi (CRISPR) til at "slukke" for de gener, der kodede for MELK-produktion, viste det sig, at dette ikke påvirkede kræftceller, som fortsatte med at stige som før.
Hvis et terapeutisk mål, som forskerne troede havde så meget løfte, ikke fungerede som forskerne havde forventet, kunne dette også være tilfældet med andre terapeutiske mål? "Min hensigt var at undersøge, om MELK var en afvigelse," bemærker Sheltzer.
Falske lokaler for nye stoffer?
I den aktuelle undersøgelse - hvis resultater vises i tidsskriftet Science Translational Medicine - Sheltzer og kolleger undersøgte, om den beskrevne "virkningsmekanisme" for 10 nye lægemidler nøjagtigt repræsenterer, hvordan stofferne fungerer.
Forskere testede alle 10 lægemidler i kliniske forsøg med hjælp fra ca. 1.000 frivillige, som alle havde modtaget en kræftdiagnose.
”Ideen for mange af disse lægemidler er, at de blokerer funktionen af et bestemt protein i kræftceller,” forklarer Sheltzer.
”Og hvad vi viste er, at de fleste af disse lægemidler ikke virker ved at blokere funktionen af proteinet, som de blev rapporteret at blokere. Så det er hvad jeg mener, når jeg taler om handlingsmekanisme, ”fortsætter Sheltzer.
Forskeren antyder også, at "[i] nogen mening, dette er en historie om denne generations teknologi." Undersøgerne forklarer, at inden genredigeringsteknologi blev et mere udbredt middel til at stoppe proteinproduktion, brugte forskere en teknik, der tillod dem at reagere på RNA-interferens.
Dette er en biologisk proces, hvorigennem RNA-molekyler hjælper med at regulere produktionen af specifikke proteiner. Forskerne forklarer dog, at denne metode kan være mindre pålidelig end at bruge CRISPR-teknologi. Desuden kunne det stoppe produktionen af andre proteiner end de oprindeligt tilsigtede.
Så teamet fortsatte med at teste nøjagtigheden af stoffernes virkningsmekanisme ved hjælp af CRISPR. I et eksperiment fokuserede de på et lægemiddel under forsøg, der er beregnet til at hæmme produktionen af et protein kaldet "PBK".
Resultatet? ”Det viser sig, at denne interaktion med PBK ikke har noget at gøre med, hvordan det faktisk dræber kræftceller,” siger Sheltzer.
At finde den virkelige handlingsmekanisme
Det næste trin var at finde ud af, hvad lægemidlets faktiske virkningsmekanisme var. For at gøre dette tog forskerne nogle kræftceller og udsatte dem for det angiveligt PBK-målrettede lægemiddel i høje koncentrationer. Derefter tillod de cellerne at tilpasse sig og udvikle resistens over for det stof.
”Kræft er meget genomisk ustabilt. På grund af denne iboende ustabilitet er hver kræftcelle i en skål forskellig fra den ved siden af. En kræftcelle, der tilfældigt erhverver en genetisk ændring, der blokerer effektiviteten af et lægemiddel, vil lykkes, hvor de andre dræbes, ”forklarer Sheltzer.
”Vi kan drage fordel af dette. Ved at identificere den genetiske ændring kan vi [også] identificere, hvordan stoffet dræbte kræft, ”fortsætter han.
Forskerne fandt ud af, at de kræftceller, de brugte, udviklede deres resistens over for lægemidlet ved at udvikle en mutation i et gen, der producerer et andet protein: CDK11.
Mutationerne betød, at lægemidlet ikke kunne interferere med proteinets produktion. Dette antydede, at CDK11 i stedet for PBK kan være det virkelige mål for lægemidlet under forsøg.
"Mange lægemidler, der bliver testet hos humane kræftpatienter, ender tragisk ikke med at hjælpe kræftpatienter," bemærker Sheltzer. Han tilføjer, at hvis forskere ændrede den måde, hvorpå de udfører præklinisk test, kunne de få en mere nøjagtig forståelse af, hvordan stoffer virker, og hvem de mest sandsynligt vil hjælpe.
”Hvis denne form for bevis rutinemæssigt blev indsamlet inden lægemidler kom ind i kliniske forsøg, kunne vi muligvis gøre et bedre job ved at tildele patienter til behandlinger, der mest sandsynligt vil give en vis fordel. Med denne viden tror jeg, at vi bedre kan opfylde løftet om præcisionsmedicin. ”
Jason Sheltzer, ph.d.
