Kan ændringer i hjerneenergibaner forårsage depression?
Ny forskning har identificeret mutationer i DNA-koden, der kan påvirke energimetabolismen. Det fandt også et link til større depressiv lidelse.
Verdenssundhedsorganisationen (WHO) beskriver depression som ”den største årsag til handicap verden over”.
Det påvirker mere end 300 millioner mennesker over hele verden.
Eksperter mener, at mange faktorer bidrager til alvorlig depressiv lidelse (MDD).
Disse inkluderer genetik, miljøfaktorer, herunder misbrug, hjernefysiologi og immunsystemet.
En teori er, at forstyrrelser i energimetabolisme i hjernen kan bidrage til, at en person udvikler MDD.
Konceptuelt er dette relativt let at følge. Hjernen har et meget højere energibehov end andre organer. Forstyrrelser i dette finjusterede system kan have drastiske konsekvenser.
Medicinske nyheder i dag for nylig rapporteret om en undersøgelse, hvor forskere slettede genet Sirt1 i excitatoriske neuroner i forhjernen hos hanmus. Resultatet var en stærk reduktion i antallet af mitokondrier i disse celler ledsaget af depressionslignende symptomer.
Mitochondria, de såkaldte cellekraftværker, er specialiserede rum, der omdanner den mad, vi spiser, til den kemiske energi, som vores celler har brug for for at fungere. Hver celle har mange mitokondrier for at sikre en jævn tilførsel af energi.
Hvis vi reducerer antallet eller forstyrrer de indviklede metaboliske veje, kan celler dø på grund af energisult.
I et papir, der for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet Nukleinsyreforskning, brugte forskere bioinformatiske værktøjer til at identificere store mutationer i mitokondriens genetiske kode. De fandt en signifikant molekylær signatur af disse i en delmængde af hjerneprøver med MDD.
Identificering af næsten 4.500 mutationer
Gener i mitokondrierne og nogle inden i cellekernen er ansvarlige for at holde kraftværkerne i gang. Mutationer på disse genetiske placeringer kan forårsage mitokondrie sygdomme. En person kan arve disse mutationer, men de kan også akkumuleres i løbet af deres levetid.
Forskere ved, at sletninger, en type DNA-mutation, hvor en stor del af genetisk kode mangler, forårsager et antal mitokondrie-sygdomme.
Lederundersøgelsesforfatter Brooke E. Hjelm - en assisterende professor i klinisk translationel genomik ved University of Southern California i Los Angeles - forklarede til MNT at forskere allerede havde identificeret omkring 800 sådanne sletninger i mitokondriegenomet.
"Så," sagde hun, "hvad jeg gjorde, var at jeg udnyttede et værktøj, der allerede er tilgængeligt for forskningsmiljøet, kaldet MapSplice og udviklede en proces, så den kunne bruges til at opdage og kvantificere mitokondrie-sletninger."
Dette projekt blev realiseret i Dr. Marquis Vawters laboratorium ved Institut for Psykiatri og Menneskelig Adfærd ved University of California, Irvine, hvor Dr. Hjelm afsluttede sin postdoc-uddannelse i psykiatrisk genetik.
Dr. Vawter og hans laboratorium har studeret sletninger i mitokondrie-DNA i flere år og specifikt set på hjernevævet hos mennesker med psykiske lidelser.
Mens Hjelm var overbevist om, at hendes analyseværktøj ville tillade hende at identificere mange sletninger i sine prøver, blev hun overrasket over at finde ganske så mange.
I de 93 menneskelige prøver - der kom fra 41 afdøde personer - inkluderet i undersøgelsen, opdagede hun næsten 4.500 sletninger.
Imidlertid forårsager ikke alle disse mutationer nødvendigvis sygdom. Hvis en mutation kun forekommer i nogle få af mitokondrierne i en persons celle, kan resten af kraftværkerne tage slakken. Hvis den når en bestemt tærskel, kan cellen dog muligvis ikke fungere normalt.
”En ting, som jeg fandt særlig interessant, var at mange af de sletninger, jeg opdagede (især dem, der blev identificeret på tværs af mange prøver), tidligere var blevet identificeret i [dem] med mitokondrie-sygdomme,” forklarede Hjelm.
”Hvad dette betyder,” fortsatte hun, “er, at der er sletninger, der tidligere kun var set hos en eller få [personer] med en diagnosticeret mitokondrie sygdom, hvilket tyder på, at de er sjældne, når disse sletninger sandsynligvis forekommer hos os alle , de er bare ikke til stede i en høj nok hastighed til at forårsage sygdom. ”
En delmængde af MDD-prøver har sletninger
Efter at have udviklet det nye bioinformatikværktøj satte Hjelm og hendes kolleger sig for at besvare følgende spørgsmål: Har personer med diagnosticerede psykiatriske tilstande tegn på mitokondrie dysfunktion i deres hjerner?
Af de 41 personer, der var inkluderet i undersøgelsen, havde ni en diagnose for MDD.
Hjelm fandt et stort antal “high-impact” sletninger, som hun kalder dem i studieopgaven, i hjernevæv fra to af individerne med MDD.
”Det, vi ser i vores data, er, at en delmængde af [mennesker] med MDD har en stor mitokondrie-sletning i deres hjerne […].”
Brooke E. Hjelm
Hvordan kan sletninger forårsage depression?
Ifølge Hjelm, ”Det grundlæggende princip ville være, at dine hjerneceller (neuroner) kræver energi for at fungere og kommunikere korrekt med hinanden, og fordi disse celler ikke får energi fra nok sunde mitokondrier, kan de ikke viderebringe meddelelser fra en region til en anden eller reagere på eksterne stimuli, som de skulle. ”
Hun delte også nogle af de spørgsmål, der er tilbage, hvilket inkluderer at få en bedre forståelse af "hvilke hjerneregioner, der er modtagelige for dette, og [...] hvor stor andel af [mennesker] med depression har netop dette mitokondrieproblem."
At bestemme, hvem der bærer sletninger i deres mitokondrie genom, vil være en væsentlig forhindring, som holdet bliver nødt til at overvinde. Da fjernelse af hjernevæv til diagnose ikke er praktisk, påpegede Hjelm, at der ville være behov for nye hjernedannende teknikker eller biomarkørtest.
I sidste ende håber Hjelm, at dette vil give sundhedspersonale mulighed for at bruge en personlig medicintilgang og skræddersy behandlinger, der mest sandsynligt løser de underliggende molekylære årsager til MDD hos disse mennesker.
