Autisme: Anticancerlægemiddel kan forbedre den sociale adfærd
Ny forskning ledet af State University of New York i Buffalo antyder, at et lægemiddel mod kræft måske er i stand til at vende sociale svækkelser forbundet med autisme.
Hvordan kan et lægemiddel mod kræft hjælpe med at behandle symptomerne på autisme?I et papir, der nu er offentliggjort i tidsskriftet Natur Neurovidenskab, rapporterer efterforskerne, hvordan lave doser romidepsin - et lægemiddel, der er godkendt i USA til behandling af lymfom - "gendannede genekspression og vendte sociale underskud" i en musemodel af autisme.
Autism spectrum disorder (ASD), som er en udviklingsmæssig tilstand, påvirker adfærd, social interaktion og kommunikation.
Statistikker, der blev udarbejdet i USA, antyder at 1 ud af 68 børn har ASD, og at det er omkring fire til fem gange mere almindeligt hos drenge end hos piger.
Selv om det er muligt at diagnosticere forstyrrelsen i en alder af 2, er de fleste diagnoser af ASD ikke bekræftet før 4 år.
De økonomiske omkostninger i USA for børn med ASD anslås at være i området $ 11,5 milliarder til $ 60,9 milliarder.
Lave doser 'vendt sociale underskud'
Af alle de udfordrende og ødelæggende symptomer, der ledsager ASD, er vanskelighederne med at interagere med andre og skabe relationer særligt forstyrrende, og der er i øjeblikket ingen effektiv behandling.
Den nye undersøgelse menes at være den første, der viser, at det kan være muligt at lindre dette primære symptom på ASD ved at målrette mod et stort antal gener forbundet med lidelsen.
”Vi har opdaget,” siger seniorforfatter Zhen Yan, der er professor ved Institut for Fysiologi og Biofysik, “en lille molekyleforbindelse, der viser en dyb og langvarig effekt på autismelignende sociale underskud uden åbenlyse bivirkninger [...] . ”
Dette mener hun er særlig vigtigt, fordi "mange for tiden anvendte forbindelser til behandling af en række psykiatriske sygdomme ikke har vist den terapeutiske virkning for dette kerne-symptom på autisme."
I deres undersøgelse fandt professor Yan og hendes team, at 3 dages behandling med lave doser romidepsin "vendte sociale underskud" hos mus med et mangelfuldt SHANK3-gen, hvilket er en kendt risikofaktor for ASD.
Vendelsen i sociale underskud varede i 3 uger, fra ungdom til sen ungdomsår - hvilket er en kritisk periode hos mus for at udvikle kommunikation og sociale færdigheder og svarer til flere menneskelige år.
Dette indikerer, at en lignende behandling kan være langvarig hos mennesker, foreslår forskerne.
Epigenetisk mekanisme
Denne nye undersøgelse bygger på tidligere arbejde med mus af professor Yan og team, der viste, hvordan tab af SHANK3 forstyrrer n-methyl-D-aspartatreceptoren, som hjælper med at regulere følelser og kognition. Forstyrrelsen forårsagede problemer i kommunikationen mellem hjerneceller og førte til ASD-relaterede sociale underskud.
For at måle sociale underskud hos musene placerede forskerne dem i kontrollerede miljøer, hvor de kunne vurdere deres præference for sociale stimuli (såsom at interagere med en anden mus) versus præference for ikke-sociale stimuli (såsom at udforske et livløst objekt).
Forskerne viste, hvordan romidepsin var i stand til at vende de sociale underskud ved at gendanne genernes funktion gennem en epigenetisk mekanisme.
Epigenetiske mekanismer er genetiske processer, der er i stand til at tænde og slukke gener og ændre deres ekspression uden at ændre deres underliggende DNA-kode.
Prof. Yan siger, at tidligere undersøgelser har antydet, at epigenetiske ændringer kan have stor indflydelse på ASD.
Kromatin-remodeling åbnede ASD-gener
Der er flere måder, hvorpå epigenetiske mekanismer kan ændre genekspression uden at ændre deres DNA. For eksempel kan de tavse gener ved at vedhæfte kemiske tags til deres DNA.
Prof. Yan siger imidlertid, at den vigtigste epigenetiske mekanisme, der fungerer i ASD, er en, der ombygger strukturen af kromatin, som er komplekset af DNA og emballageproteinerne, der hjælper med at komprimere det i cellekernen.
"Den omfattende overlapning," bemærker Prof. Yan, "i risikogener for autisme og kræft, hvoraf mange er kromatinomdannelsesfaktorer, understøtter ideen om at genanvende epigenetiske lægemidler, der anvendes i kræftbehandling som målrettede behandlinger for autisme."
Et af de vigtige resultater af den nye undersøgelse er, at det viser, at det måske er muligt at målrette mod et stort antal ASD-relaterede gener med kun et lægemiddel.
Romidepsin er et histonmodificerende middel, som er en type forbindelse, der ændrer proteinerne eller histonerne, der hjælper med at organisere DNA'et i kernen.
Lægemidlet ”løsner det tætpakede kromatin,” forklarer prof. Yan. Resultatet er at genoprette genekspression ved at gøre generne mere tilgængelige for de molekyler, der oversætter deres instruktioner.
Ved hjælp af genomdækkende screening fandt forskerne, at romidepsin gendannede genekspression i størstedelen af de 200 plus-gener, der blev tavshed i den autismemuselmodel, der blev brugt i undersøgelsen.
"Fordelen ved at være i stand til at justere et sæt gener identificeret som nøglefaktorer for autisme kan forklare den stærke og langvarige virkning af dette terapeutiske middel til autisme."
Prof. Zhen Yan