Alzheimers: Hvad fører til hjernecelleskader?
Forskere har afdækket en mekanisme, hvorigennem et giftigt hjerneprotein, der er kendetegnende for Alzheimers sygdom, kan skade neuroner eller hjerneceller.
Holdet ved Grenoble Institute of Neurosciences i Frankrig, der gjorde opdagelsen, antyder også en mulig måde at afvæbne mekanismen i de tidlige stadier af sygdommen.
Undersøgelsen vedrører funktionen af dendritiske rygsøjler, som er de små strukturer i de forgrenede dele af hjerneceller, der modtager signaler fra andre hjerneceller.
Det ser ud til, at beta-amyloid, et giftigt protein, der opbygges i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom, udløser en mekanisme, der forstyrrer dendritiske pigge.
Mekanismen deaktiverer et protein kaldet cofilin 1, og aktiviteten af dette protein er afgørende for en sund funktion af dendritiske pigge.
Det Journal of Neuroscience har for nylig offentliggjort et studieoplæg om forskningen.
Den beskriver, hvordan holdet brugte hjernevævsprøver fra musemodeller og mennesker med Alzheimers sygdom til at nå frem til deres fund.
Et nøglefund var, at eksponering for beta-amyloidpeptider, som er byggestenene for det giftige protein, førte til en stigning i den inaktive form af cofilin 1.
"Hvad mere er," bemærker studieforfatter José Martínez-Hernández, Ph.D., der nu arbejder ved Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Universitetet i Baskerlandet i Spanien, "beta-amyloidpeptiderne fører til færre rygsøjler på lang sigt når de ophører med at være funktionelle, går de gradvist tabt over tid. ”
Alzheimers sygdom ødelægger hjerneforbindelser
Alzheimers er en irreversibel hjernesygdom, der bliver værre over tid. Det er den mest almindelige årsag til demens.
Sygdommen ødelægger evnen til at huske, tænke og udføre enkle opgaver, indtil mennesker med Alzheimers ikke længere kan passe på sig selv. De fleste individer begynder at opleve symptomer i midten af 60'erne.
Ifølge National Institute on Aging mener eksperter, at der er mere end 5,5 millioner mennesker, der lever med Alzheimers sygdom i USA.
Forskellige former for demens har forskellige kendetegn. I Alzheimers sygdom inkluderer de karakteristiske træk en giftig ophobning af beta-amyloid og et andet protein kaldet tau og tabet af forbindelser mellem neuroner.
Neuroner overfører information i hjernen og bærer signaler fra hjernen til andre dele af kroppen, såsom organer og muskler.
Milliarder neuroner i hjernen kommunikerer med hinanden ved at sende og modtage kemiske meddelelser på tværs af "specialiserede strukturer" kendt som synapser. Disse strukturer kommer og går og styrkes og svækkes afhængigt af erfaring.
Hjernen lagrer langsigtet information ved at ændre synapsernes kemi og struktur. Forskere mener, at den dynamiske, svingende karakter af synapser understøtter hukommelse og læring.
Synapser, dendritiske rygsøjler og cytoskeletoner
Når information i form af kemiske budbringere bevæger sig over en synaps fra en hjernecelle til en anden, bringer forgreningsstrukturer kaldet dendritter signalerne ind i den modtagende neuron.
Dendritiske rygsøjler er små fremspring på de forgrenede strukturer, der aktivt modtager signaler fra andre hjerneceller.
Den nylige forskning afslører, hvordan toksisk beta-amyloid i hjernevæv, der er ramt af Alzheimers sygdom, forringer synapser ved at reducere aktiviteten af cofilin 1-protein i dendritiske pigge.
Hjerneceller har et cytoskelet, der ikke kun opretholder deres tredimensionelle struktur, men også er ansvarlig for den dynamiske transport af stoffer inde i cellen.
Cytoskeletons har denne evne, fordi de består af meget aktive actinfilamenter, som, som Martínez forklarer, “er forankrede, men bevæger sig konstant som om de var en rulletrappe.”
Cofilin 1 bryder filamenterne i separate actin-enheder, "en opgave, der holder dynamikken aktiv," tilføjer han.
Inaktivering af cofilin 1 forringer dendritiske pigge
Phosphorylering eller tilsætning af en phosphorylgruppe til cofilin 1 gør imidlertid proteinet inaktivt.
Forskerne observerede, hvordan eksponering for beta-amyloidpeptider i dyrkede hjerneceller førte til mere fosforyleret cofilin 1. Dette reducerede dynamikken i actinfilamenter og svækkede igen dendritiske pigge til at modtage signaler.
Yderligere undersøgelse afslørede, at et enzym kaldet Rho-associeret proteinkinase (ROCK) kunne være et mål for reduktion af cofilin 1-phosphorylering. Enzymet aktiverer og deaktiverer andre molekyler gennem phosphorylering.
Test med et lægemiddel kaldet Fasudil, der blokerer ROCK, viste at det vendte de effekter, holdet observerede i actinfilamenterne.
Martínez siger, at undersøgelsesresultaterne understøtter tanken om, at målretning mod ROCK og cofilin 1 i de tidlige stadier af Alzheimers sygdom potentielt kan forhindre den skade, som beta-amyloid påfører dendritiske rygsøjler og synapser.
Han foreslår, at yderligere forskning i lægemidler, der "specifikt stopper denne fosforylering" af cofilin 1 i hjerneceller, kunne være en lovende vej til at finde nye Alzheimers sygdomsbehandlinger.
”Vi er ikke kommet med en handlingsmekanisme, men vi bekræftede, at inhiberingen af cofilin 1's phosphoryleringsvej forhindrer eksponering for beta-amyloidpeptider i at forårsage deaktivering af proteinet og den deraf følgende effekt på cytoskelet af de dendritiske rygsøjler. ”
José Martínez-Hernández, Ph.D.
