Alzheimers: Dette antistof kan stoppe hjerneskade

Antistoffer, der kan fjerne giftige proteinplaques i hjernen hos mus, kan føre til behandlinger, der standser hjerneskader forårsaget af Alzheimers sygdom.

Hvilken rolle har antistoffer (afbildet her) i behandlingen af ​​Alzheimers?

Dette var den konklusion, som forskere kom til efter at have undersøgt antistoffer, der målretter mod apolipoprotein E (APOE) -proteinet i en musemodel af Alzheimers sygdom.

Et af antistofferne, at de testede halverede niveauer af toksiske plaques i musens hjerne.

Forskerne antyder også, at fordi antistofferne kun målretter mod APOE-proteinet i plaketterne, ikke selve plaketterne, ville de sandsynligvis kun forårsage en lille immunreaktion.

Et stort immunrespons kan dog antændes i hjernen.

Forskerne rapporterer deres resultater i en artikel, der skal offentliggøres i Journal of Clinical Investigation.

Alzheimers sygdom ødelægger hjerneceller

Alzheimers sygdom dræber neuroner eller hjerneceller og nedbryder gradvist vores evne til at huske, tænke, føre en samtale, træffe beslutninger og tage os af os selv.

Det er hovedtypen af ​​demens og den sjette største dødsårsag i USA, hvor der er 5,7 millioner mennesker, der lever med sygdommen.

Efterhånden som den amerikanske befolkning ældes, forventes byrden af ​​Alzheimers og andre demens at vokse fra $ 277 milliarder til $ 1.1 billioner mellem 2018 og 2050.

Mens ændringer i hjernevæv vides at forekomme inden Alzheimers adfærdssymptomer opstår, er det ikke klart, hvad der forårsager sygdommen, og der er i øjeblikket ingen kur eller behandling, der effektivt bremser den.

Efterhånden som sygdommen skrider frem, forstyrrer den stofskifte, reparation og kommunikation i og mellem hjernecellerne, hvilket får dem til gradvist at stoppe med at arbejde og dø.

Giftige proteinplaques

Fra at undersøge hjernevæv fra mennesker, der havde Alzheimers, da de døde, har forskere lært meget om de molekylære og biologiske ændringer, der opstår, når sygdommen skrider frem.

Et kendetegn ved Alzheimers sygdom er aflejringer eller plaques af protein, der opbygges uden for hjerneceller og forstyrrer deres funktion.

Hovedkomponenten i plaketterne er fragmenter af et naturligt forekommende amyloidprecursorprotein, hvoraf den ene - kaldet beta-amyloid 42 - anses for at være særlig giftig for hjerneceller.

"Mange mennesker," forklarer seniorforfatter David Holtzman, der er professor og leder af afdelingen for neurologi ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, "opbygger amyloid i mange år, og hjernen kan bare ' ikke slippe af med det. ”

Prof. Holtzman og team er ivrige efter at finde en måde at rydde plaques fra hjernen, helst inden de har en chance for at påføre den skade, der forstyrrer hjernens funktion.

Målretning mod APOE-proteinet

At bære en variant af APOE-genet er en af ​​de stærkeste risikofaktorer for at udvikle Alzheimers sygdom.

At bære en variant, der øger risikoen for en sygdom, er ikke det samme som at arve sygdommen. Nogle mennesker har muligvis den højere risiko-variant af genet og udvikler aldrig sygdommen.

APOE-genet instruerer celler i, hvordan man fremstiller APOE-proteinet, som derefter kombineres med lipider for at fremstille lipoproteiner, der hjælper med at transportere kolesterol og andre fedtstoffer i blodet. Dette er vigtigt for at bevare blodkarernes sundhed og forebygge hjerte-kar-sygdomme.

At bære e4-versionen af ​​APOE øger dog risikoen for at udvikle Alzheimers sygdom. Selv om det ikke er klart, hvordan dette relaterer til sygdomsårsagen, har forskere fundet ud af, at det er bundet til at have flere amyloide plaques i hjernen. Amyloidpladerne indeholder også små mængder af APOE-proteinet.

I tidligere arbejde viste prof. Holtzman og kolleger, hvordan et DNA-baseret molekyle kendt som et "antisense-oligonukleotid" - som interfererer med produktionen af ​​APOE-proteinet - halverede hjerneskade i en musemodel af Alzheimers sygdom.

Men mens mindskelse af skader forårsaget af plaques er en væsentlig bedrift, ville det være endnu bedre at slippe af med dem. Dette er grunden til, at holdet gik ud på den nye undersøgelse.

Målretning mod APOE-proteinet med antistoffer

Da de udforskede, hvordan antistoffer kunne hjælpe, opdagede forskerne, at der er en gruppe af dem, der binder sig til APOE-proteinet. Dette er en handling, der indkalder patruljering af immunceller for at bortskaffe antistoffet og det vedhæftede protein.

Dette fik dem til at spekulere på, om indkaldelse af immunceller til at transportere antistoffer bundet til APOE-proteinet i plaques også kunne få dem til at bære det giftige amyloidprotein væk.

De besluttede at teste ideen hos mus, der bar et humant APOE-gen, og som var blevet genetisk konstrueret til at udvikle toksiske amyloidplader.

Forskerne udviklede en gruppe antistoffer, der kan genkende og binde til det humane APOE-protein.

De placerede musene i forskellige grupper og gav dem ugentlige injektioner. Hver gruppe modtog et andet antistof, hvor en gruppe fik placebo. Dette fortsatte i 6 uger, hvorefter forskerne undersøgte musens hjerner.

Resultaterne viste, at plakniveauer blev halveret i gruppen af ​​mus, der modtog et antistof kaldet HAE-4.

Forskerne fandt også, at antistoffet kun påvirkede APOE-proteinet i hjernen; det påvirkede ikke niveauet i blodet. Dette var et signifikant - hvis noget mystisk - resultat i betragtning af den vigtige rolle, som APOE-proteinet har i blodtransporten af ​​fedt og kolesterol.

Potentiale for reducerede bivirkninger

Da de undersøgte yderligere, fandt forskerne, at strukturen af ​​APOE-proteinet i hjerneplakker er forskellig fra APOE-proteinets i blodet.

"HAE-4-antistoffet genkendte kun den form, der blev fundet knyttet til plaques i hjernen," forklarer prof. Holtzman.

Forsøg med antistoffer, der kan rydde plaques, er allerede i gang. Forskerne påpeger dog, at mange af disse er antistoffer, der binder til de fleste af molekylerne i de toksiske aflejringer. Derfor kan de udløse en betydelig immunreaktion, der inflammerer hjernen.

Prof. Holtzman siger, at deres håb er, at de ved hjælp af antistoffer, der kun binder til APOE-proteinet i hjernen, stadig lykkes at fjerne plaques, men på grund af "mindre immunaktivering [...] ser vi måske ikke den uvelkomne side effekter. ”

Han og hans kolleger går nu i gang med yderligere forskning for at opdage antistoffer, der har samme virkning som de så hos musene og er sikre at bruge hos mennesker.

"Hvis vi starter tidligt nok, kan vi muligvis stoppe de ændringer i hjernen, der resulterer i glemsomhed, forvirring og kognitiv tilbagegang ved at fjerne plaques."

Prof. David Holtzman

Nogle af forfatterne har erklæret interesser i et patent indgivet sammen med Denali Therapeutics, som hjalp med at udvikle antistofferne og medfinansierede undersøgelsen. Prof. Holtzman konsulterer også for virksomheden, som han gør for flere andre bioteknologiske virksomheder.