ALS: Hvordan 'giftige' proteiner kunne beskytte neuroner

Forskere har nu undersøgt mekanismerne for et protein kaldet SOD1, der vides at spille en rolle i amyotrofisk lateral sklerose, og de afdækkede nogle overraskende fund.

Forskere antyder, at proteiner, der menes at ødelægge neuroner hos mennesker med ALS, faktisk kan have den modsatte effekt.

Forskerne fandt ud af, at selvom små aggregater af SOD1 kan drive den neurologiske sygdom, er det muligt, at større aggregater rent faktisk kan hjælpe med at beskytte neuroner.

Lederundersøgelsesforfatter Cheng Zhu, Ph.D. - fra University of North Carolina i Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - og kolleger rapporterede for nylig deres resultater i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS), også kendt som Lou Gehrigs sygdom, er en neurodegenerativ sygdom, der anslås at ramme omkring 14.000-15.000 mennesker i De Forenede Stater.

I ALS vil motorneuroner - som er nervecellerne, der styrer frivillig muskelbevægelse - gradvis forværres. Efterhånden som sygdommen skrider frem, vil symptomerne forværres, og mennesker med tilstanden mister til sidst deres evne til at gå, tale og trække vejret.

Der er ingen kur mod ALS, og flertallet af mennesker med tilstanden forsvinder som følge af åndedrætssvigt. Dette forekommer oftest inden for 3-5 år efter symptomdebut.

Den nøjagtige årsag til ALS forbliver uklar, men forskere har identificeret mutationer i SOD1-genet som en mulig synder.

Undersøgelser har antydet, at disse mutationer fører til produktion af giftige SOD1-proteiner, og at disse danner fibrøse aggregater, der kan ødelægge motorneuroner.

Trimere, fibriller og neuroner

Som Zhu og kolleger forklarer, er der to typer fibrøse aggregater dannet af SOD1-proteiner: små aggregater, der kun er lavet af få SOD1-proteiner; og større aggregater eller fibriller, der omfatter flere SOD1-proteiner.

I en tidligere undersøgelse fandt holdet, at fibrøse aggregater lavet af kun tre SOD1-proteiner - kaldet "trimere" - kan ødelægge motorneuronlignende celler. Beviser for toksiciteten af ​​større fibriller har dog været sparsomme, idet mange undersøgelser ikke viser, at de forårsager neuroner skade.

Desuden bemærker holdet, at lægemidler, der er udviklet til at rydde større fibrøse aggregater fra motorneuroner, ikke har vist nogen succes i kliniske forsøg.

Dette rejser spørgsmålet: er større fiberagtige aggregater virkelig en årsag til neuronal død? For at finde ud af det besluttede Zhu og kolleger at sammenligne virkningerne af trimere og større fibriller på neuroner - men det var ikke uden vanskeligheder.

"En udfordring," bemærker Zhu, "er at de mindre strukturer såsom trimere kun har en tendens til at eksistere kortvarigt på vej til at danne større strukturer."

"Men vi var i stand til at finde en SOD1-mutation," tilføjer han, "der stabiliserer trimerstrukturen og en anden mutation, der fremmer oprettelsen af ​​de større fibriller på bekostning af mindre strukturer."

"Så vi var i stand til at adskille virkningerne af disse to arter af proteinet."

Større fibriller beskytter, ikke ødelægger

I deres undersøgelse vurderede forskerne virkningerne af mutante SOD1-proteiner på celler, der efterlignede de motorneuroner, der er ødelagt hos mennesker med ALS.

Sammenlignet med motorneuronlignende celler, der havde normale SOD1-proteiner, fandt forskerne, at mutante SOD1-proteiner, der primært dannede trimere, dræbte motorneuronlignende celler.

"Ser man på forskellige SOD1-mutanter, observerede vi, at graden af ​​toksicitet korrelerede med omfanget af trimerdannelse," siger Zhu.

De opdagede imidlertid, at når mutant SOD1 producerede proteiner dannede større fibriller, der undertrykker trimere, var funktionen af ​​motorneuronlignende celler sammenlignelig med celler med normal SOD1. Dette antyder, at større fibriller beskytter neuroner og ikke ødelægger dem.

Ifølge forskerne indikerer disse fund, at fremme af fibrildannelse i hjernen kan være en potentiel behandling for ALS, der udløses af mutationer i SOD1-genet.

Og de mulige fordele er måske ikke begrænset til ALS; en række neurodegenerative sygdomme - inklusive Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom - er drevet af aggregater af fibriltypen.

"Selvom SOD1-associeret ALS repræsenterer en lille brøkdel af alle ALS-tilfælde, kan afdækning af oprindelsen af ​​neurotoksicitet i SOD1-aggregering kaste lys over de underliggende årsager til en hel klasse neurodegenerative sygdomme."

Seniorforfatter Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill

Forskerne planlægger nu at finde ud af mere om, hvordan mutante SOD1-proteiner producerer trimerer og identificere lægemidler, der kan blokere deres dannelse.